眼表枯蛋白由角膜、结膜、泪器产生，是泪膜的重要成分。具有稳定泪膜、保护眼表、参与信号转导等功能。干眼症中粘蛋白的量和结构均发生改变，是干眼症发病机制的中间环节，同时也是结果之一。干眼症中眼表粘蛋白的检测可能具有潜在的诊断价值。促进粘蛋白分泌或表达的药物将成为治疗干眼症的重要手段。就眼表粘蛋白及其在干眼症中的表达变化做一综述。

    泪膜对于维持眼表健康十分重要，粘蛋白是泪膜的重要成分，其改变与眼表疾病的发生发展密切相关。干眼症是累及泪液和眼表的多因素疾病。本文就眼表粘蛋白及其在干眼症中的表达变化进行综述。

    l 眼表粘蛋白的来源

    粘蛋白存在于几乎所有的黏膜表面。迄今，至少有23种人类粘蛋白及其基因已被识别，按发现的先后次序依次被命名为MUCl~C21，其中包括MUC3A，3B，5AC，5B等。结膜杯状细胞分泌MUC5AC，上皮细胞表达MUCl、4、16；在结膜组织中还检测到粘蛋白MUC2、7和它们的mRNA.以及MUCl3、15、17的转录子。角膜上皮细胞表达跨膜粘蛋白MUCl、4、16。泪腺表达MUCl、4、5AC、5B、7，而MUC6仅能检测到其mRNA；泪液排出系统中表达MUC2、5B、5AC、7，而MUCl、4、6仅能检测到其mRNA；MUCl6在所有的泪器中均有表达。

    2 粘蛋白的结构

    粘蛋白是一组高度糖基化的大分子蛋白质，主链中均有富含丝氨酸和苏氨酸的多肽结构域，由粘蛋白基因中的串联重复序列编码，丝氨酸和苏氨酸通过氧糖苷键与寡糖链相连。寡糖链可由N-乙酰氨基半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、半乳糖、海藻糖、唾液酸和甘露糖组成。寡糖侧链是粘蛋白具备黏弹性和组织特异性的结构基础。糖基化使得粘蛋白电荷分布不均匀而产生极性区域，极性强弱主要取决于唾液酸和硫酸基团的含量。

    粘蛋白可分为跨膜粘蛋白和分泌型粘蛋白两大类，分泌型粘蛋白又包括分子量很大的凝胶形成型粘蛋白和小分子的可溶型粘蛋白。

    凝胶形成型粘蛋白包括MUC2、5AC、5B、6和19，在它们的重复序列的氨基端、羧基端均存在富含半胱氨酸的结构域，其作用是利用半胱氨酸残基在肽链之间形成二硫键，以利于粘蛋白单体的聚合。可溶型粘蛋白包括MUC7和MUC9，分子量都比较小，没有富含半胱氨酸的结构域，以单体形式存在。

    跨膜粘蛋白包括MUCl、3A、3B、4、12、13、15、16、17和20。跨膜粘蛋白的结构可分3个部分：一个大的细胞外结构域，主要由富含丝氨酸和苏氨酸的重复序列组成，是高度糖基化的结构；一个高度保守的短的细胞内片段；亲水性的跨膜片段将它们锚定在上皮细胞膜上，形成眼表的糖衣被。它们通常比凝胶形成型粘蛋白小，缺乏富含半胱氨酸的结构域，不形成多聚体。其中MUC3A、3B、4、12、13和17在重复序列和跨膜片段之间的区域内含有表皮生长因子样结构域。MUCl、4、16、20除了与细胞膜锚定外，还以可溶型的形式存在，可能是由于胞外片断从细胞表面脱落，或者在转录后跨膜片段被移除而产生了剪切变异体。

    3 眼表粘蛋白的功能

    3.1稳定泪膜

    糖基化使得粘蛋白携带电荷，可与水分子形成氢键，从而同摄水分，并且防止粘蛋白之间及粘蛋白与上皮细胞之间的粘着，使泪膜均匀地覆盖在眼表。在泪膜与空气相接触的水-气交界面也存在粘蛋白，通过与脂质层的相互作用减少脂质层的流动性，稳定脂质层，增加泪膜厚度。粘蛋白能够润滑眼表，提供光滑的光学表面。

    3.2保护眼表

    凝胶形成型粘蛋白的单体可以缠结形成线性多聚物，从而形成凝胶锚定在眼表，它们使得黏液层具有流变性质，在眼睑和眼球快速相对运动时保护上皮免受剪切力的破坏。

    粘蛋白可与各种微粒、化学物质、微生物等产生非特异性的相互作用。分泌型粘蛋白可在异物、坏死细胞等周围形成小的凝胶，经过鼻泪管把眼表的垃圾运走。跨膜粘蛋白在上皮表面形成糖衣被，从而提供一个连续的保护屏障，防止病原微生物穿透，因其寡糖侧链中富含唾液酸，在保护粘蛋白使之不易被细菌产生的蛋白水解酶降解的同时，还可作为一些微生物的结合位点，在微生物穿透粘蛋白屏障接触角膜上皮之前将之阻断。粘蛋白形成亲水性的平台，使其他具有抗微生物作用的蛋白质，如溶解酵素、转铁蛋白、免疫球蛋白、防御素等溶解在其中，共同抵御微生物侵袭。

    3.3参与信号转导

    跨膜粘蛋白参与细胞内的信号转导主要有两种途径。一是通过生长因子样的结构域与生长因子受体结合，调节其磷酸化，从而参与调节上皮细胞生长。二是细胞内片段可通过氨基酸残基磷酸化和细胞内信号转导通路相耦联，参与促有丝分裂、Wnt信号通路等多种信号转导过程。

    4 干眼症中粘蛋白的改变

    泪液渗透压的升高和泪膜不稳定是干眼症发生的两大核心机制，任何引起泪液渗透压升高或泪膜不稳定的因素都可导致干眼症的发生，且两者互为因果。泪液渗透压升高可激活一系列的炎症反应造成眼表上皮的破坏，这些破坏包括细胞凋亡、杯状细胞减少以及粘蛋白的改变，它们均可引起泪膜不稳定，从而加剧泪液渗透压的升高，形成恶性循环。因此粘蛋白的改变，包括量的减少和糖基化的改变，是干眼症发病机制中的中间环节，同时也是干眼症的结果之一。

    4.1粘蛋白量的改变

    流式细胞术分析发现，MUC5AC阳性的杯状细胞比例在干眼症中有所下降。另有研究发现SjÖgren综合征患者泪液中，MUC5AC及其mRNA的水平与正常人相比均有显著下降。维生素A缺乏的小鼠干眼模型中也发现小鼠结膜杯状细胞密度和MUC5AC含量减少。

    干眼症中跨膜粘蛋白的含量也有所下降。Pflugfelder等用能识别结膜上皮跨膜粘蛋白的抗体 (AMEM2)，发现SjÖsgren综合征患者球结膜和睑结膜的跨膜粘蛋白含量与正常对照组相比大幅度减少。SjÖgren综合征患者的泪液中，MUCl和MUC4的mRNA虽然缺乏有统计学意义的改变，但仍发现MUCl的mRNA水平有下降的趋势。

    不论是分泌型粘蛋白或跨膜粘蛋白，随着它们含量的减少，其稳定泪膜、保护眼表的功能必然受到影响，可导致干眼症的发生。

[1] [2] 下一页