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3褪黑素与眼科疾病
3.1糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR) ,高血糖会导致活性氧过量产生，使多个组织发生氧化应激[16]。由于缺乏适当代偿，氧化还原反应失衡，激活应激敏感的细胞内信号通路，引起细胞损伤，最终发生糖尿病并发症[17]。视网膜多不饱和脂肪酸含量很高，相对其他组织它有最高的氧摄取和葡萄糖氧化，这种现象使视网膜对氧化应激更为敏感[18]。无论是糖尿病大鼠模型还是高糖培养的视网膜细胞，均显示视网膜超氧化物[1921]及脂质过氧化物[22,23]水平明显升高，抗氧化酶水平降低，包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化酶（GSHpx)及谷胱甘肽还原酶(GR)等[24]。这表明高血糖和氧化还原平衡的变化有关系，在糖尿病视网膜病变的发病机理中，氧化应激是关键因素。近年来的研究表明：线粒体活性氧生成过多及其引起的氧化损伤可能是糖尿病并发症发病的共同机制[2527]。实验证实：高糖培养的牛视网膜血管内皮细胞及糖尿病大鼠视网膜线粒体内的抗氧化酶（锰超氧化物歧化酶，MnSOD）活性减弱、mRNA表达受到抑制[28]，而MnSOD过表达可能对糖尿病大鼠的视网膜起到保护作用[29]。崔彦[30]用不同浓度的葡萄糖培养视网膜血管内皮细胞及周细胞，采用共聚焦显微镜检测不同葡萄糖浓度下内皮细胞、周细胞线粒体活性氧产生量的变化，结果显示：随着培养基中葡萄糖浓度的增加，内皮细胞及周细胞活性氧产生逐渐增多，并且活性氧通过线粒体标记荧光探针检测证明定位于线粒体，说明高糖可以诱导线粒体活性氧的产生增多，这种改变有可能是一种始动因素继而通过多种途径导致糖尿病性视网膜病变的发生。褪黑素是一种强大的自由基清除剂及亲脂性抗氧化剂，其对糖尿病动物模型及糖尿病患者的抗氧化作用及调节糖脂代谢的作用已受到广泛重视。Winiarska等[31]的研究表明：糖尿病兔的血还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽的比值（GSH/GSSG）及血清羟基自由基的水平较正常组明显升高，而褪黑素治疗3wk后，以上两项指标较非治疗组均有所下降，提示褪黑素可改善糖尿病的氧化应激水平。褪黑素不仅减轻糖尿病的氧化应激状态，而且还可部分的保护糖尿病鼠胰岛β细胞的氧化损伤，这在Kanter等[32]的实验中有所证实。钟历勇等[33]采用随机、单盲、安慰剂平行对照的方法观察褪黑素及安慰剂对91例糖尿病患者血清丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPx)的影响,结果显示：褪黑素治疗8wk后血清SOD和GSHPx水平上升，而MDA水平明显下降，从而证实褪黑素对糖尿病患者的氧化应激有抑制作用，这为褪黑素的临床应用提供了依据。褪黑素目前应用于糖尿病视网膜病变保护的研究尚处于初始阶段，Baydas等[34]发现褪黑素对早期糖尿病视网膜病变具有保护作用，他应用褪黑素治疗糖尿病大鼠6wk，发现视网膜胶质细胞的活化程度减轻，作用机制是通过降低视网膜脂质过氧化物水平而减轻氧化应激对视网膜造成的损伤。糖尿病视网膜病变晚期牵涉到RPE细胞病变，曹鎏[35]采用高糖培养人RPE细胞，并用褪黑素进行干预，结果证实：高糖刺激可以导致RPE细胞中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达增加，生成过量的NO，参与DR的发生、发展，褪黑素通过抑制iNOS而减少NO的释放，从而减轻RPE细胞损伤。目前，对于褪黑素在糖尿病视网膜微血管病变及血管内皮细胞的影响，此方面的研究还比较少，但已有研究[36]表明褪黑素对高糖条件下的牛主动脉内皮细胞具有保护作用，这也给褪黑素在糖尿病视网膜血管病变的研究提供了理论依据。随着近年来对线粒体的深入研究，线粒体活性氧造成的氧化损伤在DR的发病机制中受到广大学者的关注，由于褪黑素能够保护或减轻多种细胞线粒体的氧化损伤[1215，37]，可以推测褪黑素也许能够通过减轻糖尿病视网膜的线粒体氧化损伤而起到保护作用。
3.2年龄相关性黄斑变性[38] 年龄相关性黄斑变性（agerelated degeneration, AMD）是50岁以上的老年人视力丧失的首要病因，它在所有致盲眼病中占50%[39]。增龄所致的氧化应激增强是AMD发生的主要病因[40]，氧化损伤造成黄斑区的光感受器和视网膜色素上皮细胞进行性变性，诱导视网膜下的新生血管形成，导致出血、视网膜水肿、RPE的渗出和脱离。RPE细胞位于光感受器细胞层和脉络膜毛细血管层之间，在正常情况下就能产生相对高浓度的氧自由基，与此同时，随着年龄的增加，机体自身抗氧化机制逐渐减弱，因此在AMD中往往首先出现RPE细胞的功能障碍。Liang等[41]在过氧化氢诱导人视网膜色素上皮细胞的氧化应激模型中，以不同浓度的褪黑素进行干预，结果表明：褪黑素可增强抗氧化酶(SOD、GR、GSHpx)的活性，从而减轻RPE细胞的氧化损伤。樊莹[42]则证实：在RPE细胞的氧化应激模型中，存在线粒体DNA的损伤改变，褪黑素干预(2wk)后可以明显减轻线粒体DNA的氧化损伤程度，起到保护RPE细胞的作用。此外，褪黑素还能够保护光照产生的自由基对光感受器外节盘膜所造成的损伤[43]。Yi等[44]在确诊AMD（包括干性和湿性AMD）的病例对照实验中，予以每晚3mg褪黑素口服治疗3，6mo随访时发现：55例视力保持稳定，仅有4例出现视网膜出血，3例视网膜渗出，大多数患者黄斑部的病理改变减轻，结果表明褪黑素治疗能够延缓黄斑变性的发展。
研究显示褪黑素在人体内的生理含量与年龄呈负相关，特别在45岁以后，体内含量急剧下降，并且个体差异很大。而45岁以后也正是年龄相关性黄斑变性的高发时段，两者之间是否存在因果联系值得探讨。
3.3青光眼 青光眼是眼科临床的多发病，也是人类致盲的主要眼病之一，其主要病理改变是视网膜神经节细胞（retinal ganglion cell，RGC）的进行性死亡。在高眼压引起的缺血性损伤中，谷氨酸从突触中过度释放，而摄取和降解不足，造成细胞外谷氨酸蓄积，高浓度的谷氨酸持续刺激神经内膜上的N甲基D天冬氨酸(NMDA)受体，导致电压门控式钙离子通道持续开放，胞外Ca2+内流，胞内Ca2+超载[45,46]，而Ca2+和钙调蛋白可激活一氧化氮合成酶(NOS)产生大量一氧化氮(NO)，NO本身有自由基作用，并且可以诱导线粒体产生大量超氧阴离子，两者结合生成毒性很强的超氧亚硝酸根离子，诱导RGC凋亡[47,48]。
褪黑素可通过抑制NOS的活性，减轻NO所致的视网膜氧化损伤[49,50]，同时还可增强视网膜谷氨酸的清除[51]，从而保护视网膜神经节细胞。胡义诊[52]在视网膜缺血再灌注损伤的模型中，应用褪黑素进行干预，结果发现褪黑素可提高RGC的存活率。
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