3讨论 碱烧伤后角膜新生血管增殖的形态学变化已研究明确,可分为3个阶段[4]: (1)非增殖期,烧伤后48h以内,无新生血管长入角膜,角膜缘血管网扩张,通透性增强,血浆成分渗出,血管内炎症细胞聚集、粘附、渗出,导致角膜水肿、混浊;(2)血管增殖期,碱烧伤后3~4d,3d后即有新生血管长入角膜,新生血管生长速度最快; (3)血管退行期,碱烧伤7d后新生血管生长停滞,部分已形成的新生血管被吸收,血管密度下降。VEGF是目前确定的一种最直接的调控角膜新生血管形成的重要因子,起到新生血管增殖的调控中心作用[5]。VEGF对角膜缘血管内皮细胞具有强大的促分裂、移行作用;提高血管的通透性,促进大分子物质如纤维蛋白原等进入细胞外基质中形成纤维蛋白凝胶,允许和支持新生血管和基质细胞的内向性生长;导致单核细胞、血管平滑肌细胞趋化,参与新生血管的构建;还充作旁分泌介质,参与调控角膜新生血管的形成;对已形成的血管也有稳定保护作用。给动物眼内注射VEGF能引起眼内新生血管的发生[6]。敲除VEGF等位基因的小鼠给予较高浓度的氧气刺激也不能产生新生血管[7]。角膜碱烧伤后VEGF的超常表达使血管内皮细胞分裂、增殖和迁移,毛细血管基底膜发生降解,形成新的血管腔。本结果显示,碱烧伤早期,角膜上皮层的基底细胞呈VEGF阳性,随着时间的进展,角膜上皮层VEGF表达增加;角膜基质层浸润的炎症细胞呈VEGF阳性着染;在碱烧伤3d后,随着新生血管长入角膜,新生血管的内皮细胞也开始表达VEGF。我们的实验证实VEGF在有新生血管形成的角膜组织中表达增强,VEGF的表达与眼内新生血管的发生存在着明确的时空对应关系,其在角膜新生血管的形成发挥了重要的作用。Avastin(即Bevacizumab)由美国生物科技公司基因技术公司(Genentech)研制。Avastin生物制剂是一种新型的抗VEGF人源化单克隆抗体,它的分子结构主要是由人的IgG 1框架区和鼠单克隆抗体的抗原结合互补决定区组成,可以同VEGF的所有异构体发生高亲和力结合,间接阻断VEGF和其受体的结合从而发挥作用[810]。Avastin的结合表位已经通过对FabLigand复合物的晶状体结构分析而变得稳定,而人VEGF的Gly88是VEGF同其受体结合的关键点,也是Avastin结合种属特异性的基础,但VEGF并不中和VEGF家族的其他成员,如VEGFC,VEGFD等。Avastin的生物半衰期大约是17~21d[1113]。 我们通过球结膜下注射一定剂量贝伐单抗可有效抑制CNV。并且对角膜组织无明显药物性毒理作用。但是,从免疫学角度来分析,角膜、前房是一个免疫赦免区,这些部位如果发生病变形成新生血管就意味着免疫赦免功能遭受破坏,新生血管具有高度通透性,眼球内的某些抗原物质可以通过新生血管进入血液循环刺激机体免疫系统产生抗体,抗体与抗原结合产生免疫反应,可以对机体产生两方面的作用:(1)是清除抗原保护机体;(2)是产生变态反应损害组织器官。Avastin作为一种抗体中和局部组织新生血管中的VEGF而发挥作用;但从另一角度来看,这种抗体同时又可以被看作抗原,当眼球内某些部位的免疫赦免功能遭受破坏时, Avastin这种抗体是否会通过新生血管进入血液刺激免疫系统产生独特型抗体对抗Avastin的作用还需进一步研究。
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