【摘要】 早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）是早产儿和低体重儿发生的一种视网膜血管增生性病变。目前的治疗方法有冷凝治疗，光凝治疗，巩膜扣带术治疗，玻璃体切除术治疗，药物及基因治疗尚在动物实验研究中。
【关键词】 视网膜/早产儿；冷凝；光凝；玻璃体切除
Recent treatment advances in retinopathy of prematurity
ZhiJuan Hua, ChunGuang Jiang
Department of Ophthalmology, the Fourth Affiliated Hospital of Kunming Medical College,Kunming 650021,Yunnan Province,China
Abstract
Retinopathy of prematurity (ROP) is a proliferative retinopathy of premature and low birth weight infants related with receiving oxygen therapy. At present,the treatment of ROP includes cryotherapy, photocoagulation, scleral buckling,vitrectomy. Drug and gene therapy is still in the animal trial.
KEYWORDS: retinal/prematurity; cryotherapy; photocoagulation;vitrectomy
0引言
早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）是早产儿和低体重儿未发育成熟的视网膜血管系统在缺氧等因素刺激下发生增殖反应的一种病变，表现为视网膜缺血，新生血管形成，纤维化，重症者可导致视网膜脱离，严重影响儿童视力和眼球的发育，影响正常的语言、认知和社会发育。近年来随着我国医疗条件和水平的提高，早产儿的存活率不断提高，同时ROP的发生率也在相应的增加。对高危早产儿进行常规眼底检查和随访，成为诊断及治疗ROP的关键。早期发现、及时治疗、防止视网膜脱离是ROP治疗的基本原则。治疗方法以冷凝、光凝及手术疗法为主，药物及基因疗法尚在研究中。我们就ROP的治疗方法研究进展作一综述。
1冷凝治疗
据美国ROP冷凝联合治疗小组建议[1]，Ⅰ或Ⅱ期病变仅需要观察即可，当ROP发展至阈值期病变时进行视网膜周边无血管区的连续冷凝治疗，可使50%病例免于发展到黄斑部皱襞、后极部视网膜脱离、晶状体后纤维增生等严重影响视力的后果。冷凝治疗要在心率、呼吸、血压、血氧监护下，全身麻醉后治疗。冷凝的机制是冷冻视网膜无血管区，破坏无灌注区，防止新生血管增生。冷凝治疗一直以来作为治疗阈值期ROP的一种选择，近期疗效较好，在防止ROP进展方面发挥重要作用。据文献报道[2]，对阈值期ROP进行冷凝治疗可明显减少不良结果，降低致盲率。但近年来国外研究表明，ROP治疗的关键是通过规范的筛查，早期发现，并在时间窗内及时干预，即对阈值前病变1型和阈值期病变都应进行积极冷凝和（或）光凝治疗[3]。对阈值前病变1型的ROP患儿在48h内进行激光和（或）冷凝治疗可使不良预后从15.6%显著减少至9.1%。从而建议对阈值前病变1型的患儿进行早期干预[4]。张国明等[5]对阈值前期1型ROP患者7例14眼进行冷凝手术，均通过一次冷凝手术病变即得到控制，无眼底及其他并发症出现。因此认为对阈值前期1型病变进行冷凝治疗更有利于病变的控制，减少并发症。目前，虽然冷凝是阻止阈值期和（或）阈值前期1型ROP发展的有效方法，其短期疗效已得到肯定，但远期疗效还有待进一步确定，且冷凝治疗需在全身麻醉下进行，操作复杂，易引起新生儿心动过缓、呼吸暂停、玻璃体出血等严重并发症。
2光凝治疗
由于近年来双目间接检眼镜下氩离子激光及二极管激光的发展，使ROP的光凝治疗得到了发展，其适应证亦为ROP阈值病变和阈值前期1型病变。局部麻醉或全身麻醉下，在视网膜无血管区，到达但不包括嵴，行激光光凝，两点间间隔1～1.5个光凝斑宽度。激光治疗包括氩离子激光和二极管激光。
2.1氩离子激光治疗 在全身麻醉或镇静状态下，通过间接检眼镜激光输出系统，在20.00D或28.00D非球面镜下进行，用非连续光凝斑治疗视网膜无血管区。20.00D透镜可产生480nm光凝斑，28.00D透镜产生363nm光凝斑，光凝能量可从150～450mW，一般200～300个光凝斑即可覆盖整个无血管区。光凝时在避免损伤分界嵴的同时光凝斑要尽量靠近分界嵴。另外，光凝术中要注意不要损伤虹膜，术后局部用睫状肌麻痹剂和类固醇滴眼液。OrzcoComez等[6]认为在间接检眼镜下行氩离子激光治疗阈值期病变具有良好的疗效。长期密切随访使我们能在早期对其眼球结构功能变化及相关眼病作出治疗。他们对20例40眼阈值期ROP的患者行氩离子激光治疗，治疗后病变停止进展的有37眼（97.25%）。随访14a后发现近视8眼（20%），斜视14眼（35%），视网膜瘢痕覆盖3眼（7.5%），视网膜脱离2眼（5%），视神经萎缩2眼（5%），眼球萎缩2眼（5%）。
2.2二极管激光治疗 由于氩离子激光属于蓝绿光，易被眼球的其他结构吸收而引起严重的并发症。所以国外多主张采用二极管激光治疗，其为红外光或红光，穿透性强，不易被屈光间质吸收，从而克服了氩离子激光易被视网膜外其他组织吸收的特点。二极管激光在ROP治疗上的应用使激光治疗ROP进一步得到完善。二极管激光为810nm，能量320mW，200～1000个光凝点。二极管激光方法有经瞳孔和经巩膜两种，二者疗效相近。经瞳孔激光易烧伤虹膜，被晶状体吸收易发生白内障，并且受瞳孔散大情况、晶状体混浊以及晶状体后纤维增殖膜的限制；经巩膜二极管激光虽可避免上述情况，但其并发症相对较多。二极管光凝法被认为是一种安全有效的防止及逆转严重的ROP进展到Ⅳ期及Ⅴ期的疗法。Kobylarz等[7]对58例116眼阈值期ROP患儿行二极管激光治疗，治疗12mo后对其视网膜解剖结构及视功能进行观察评价。他们发现111/116眼（96.5%）视网膜解剖结构良好，病变未继续进展；94/116眼（91.1%）视功能恢复良好;75/116眼(64.6%)伴远视屈光不正;36/116眼(31%)伴近视屈光不正。对于Ⅰ区病变和Ⅱ区病变二极管激光治疗是安全有效的。尹虹等[8]对42例患儿Ⅰ区病变10例19眼，Ⅱ区病变31例54眼行二极管激光治疗。Ⅰ区病变19眼中2例4眼进行2次补激光后病变消退，激光后继续进展到Ⅳ期病例共3例5眼均为Plus 4个象限，同时合并纤维增生的嵴>6个钟点，出生体质量分别为900,1390,1430g，孕周为27,29,30wk，手术矫正胎龄为37,38,48周龄。其中2例4眼放弃治疗，另1例1眼尽管在2wk时补充了激光，手术后1mo仍进展为Ⅳ期，经行闭合玻璃体手术后，病情得到控制；Ⅱ区病变中仅3例5眼进行2次补激光，病变均得到控制。两区病变预后相比较，Ⅰ区病变预后较差。Hartnett等[9]认为激光后病变进展到Ⅳ期可能与超过6个钟点以上嵴、附加病变超过2个象限、缺乏透明玻璃体有关。上述研究中进展到Ⅳ期的3例5眼Ⅰ区病变恰好与Hartnett观点相符。对于进展性Ⅰ区Ⅲ期ROP治疗的确相当棘手，目前国外学者[10]提出对其行激光光凝联合玻璃体腔免疫代谢药注入治疗，随访3mo后发现附加病变及新生血管增殖消退，全身及眼部无任何不良反应。激光与冷凝相比较具有许多优点：激光直接针对病变视网膜，定位准确，眼内出血发生率低，治疗过程简单，脉络膜视网膜损伤较轻，术后近视及散光的发生率低于冷凝[11]。Allegaert等[12]在冷凝与激光治疗阈值期ROP术后早期临床恢复的比较中发现激光治疗组术后胃肠通气、镇定药使用及全胃肠喂养等所用时间明显少于冷凝组。他们认为与冷凝相比，激光治疗阈值期ROP后临床恢复较快。
3巩膜扣带术
如果阈值期ROP没有得到控制，发展至Ⅳ期或尚能看清眼底的Ⅴ期ROP，采用巩膜扣带术可能取得良好的效果。巩膜扣带术治疗ROP是为了解除视网膜牵引，促进视网膜下液吸收及视网膜复位，防止病变进展至Ⅴ期，从而尽量保留患儿的视功能[13,14]。为了确定巩膜扣带术的解剖疗效及视功能状况，Ratanasukon等[15]对10例16眼Ⅳ期ROP患者行巩膜扣带术，17mo后ⅣA期8/8眼（100%）均达到视网膜复位，而ⅣB期视网膜复位率仅达4/8眼（50%）；随访结束后扣带拆除，11/12眼视网膜在位，平均近视屈光度为8.68(4.75～13.50)D,视功能恢复良好者ⅣA期4/8眼(50%)，ⅣB期1/8眼（12.5%）。因此他们认为巩膜扣带术在阻止Ⅳ期ROP进展到Ⅴ期发挥着重要作用，解剖治愈率效果明显，但视功能恢复仍不容乐观。ⅣA期ROP手术后获得相对较好的视功能是由于该期黄斑未受影响，而ⅣB期ROP正是由于长期视网膜脱离并累及黄斑，且巩膜扣带术不能解除对黄斑部的牵引，会导致黄斑部产生皱折或异位，所以视功能恢复情况不佳。
4玻璃体手术
巩膜扣带术失败及Ⅴ期患者，只有做玻璃体切除手术。其方法包括两种，一种是常规的经睫状体平坦部作三切口进行闭合式玻璃体切除术；对不太复杂的Ⅴ期ROP，即宽漏斗状视网膜脱离或后极部视网膜脱离即可选用此种方法。其优点是：（1）对眼球操作较少；（2）术中易于维持眼压；（3）可保留晶状体。第二种方法是沿角膜缘剪开角膜，去除晶状体，作开放式玻璃体切除术，对于严重增殖引起视网膜全脱离主张用此方法。但该手术方法操作复杂，并发症多，逐渐被闭合式玻璃体切除术所代替。Ⅴ期ROP行玻璃体切除术后视网膜虽得到部分或完全复位，但患儿最终视功能的恢复极其有限，很少恢复有用视力。Kono等[16]对Ⅴ期牵引发生的视网膜全脱离34例51眼做玻璃体切除术治疗，有24眼（47%）获得视网膜复位，手术成功者中有3眼视力＞20/600,1眼光感不确定,进行性ROP玻璃体手术不成功的重要因素为视网膜裂孔或玻璃体出血。Lakhanpal等[17]近年研究发现开放式玻璃体切除术联合玻璃体腔曲安奈德（triamcinolone acetonide,TA）注入对Ⅴ期活动性ROP的解剖复位具有积极作用。他们对术前诊断为Ⅴ期活动性ROP的21眼分为两组：11眼（1组）行开放式玻璃体切除术,手术治疗过程中未向玻璃体腔注入TA；10眼（2组）行开放式玻璃体切除术联合玻璃体腔TA注入。随访28mo后发现1组中11眼无1例视网膜复位；2组6/10眼（60%）维持了后极部的视网膜复位，且有固视功能。活动性Ⅴ期的ROP常常预示着病变的不良进展，从上述研究中可以发现TA的附加使用对改善视网膜复位具有促进作用。一直以来玻璃体切除术都被广泛应用于部分Ⅳ期和Ⅴ期ROP，但随着对更低体重出生儿出现的更为严重的视网膜病变——进展性后极部ROP（aggressive posterior ROP，APROP）的治疗研究发现，该病变可能突然进展到视网膜脱离，如果不治疗会导致视力丧失。Micelli等[18]对Ⅲ期APROP 13眼（已行激光治疗后病变仍进展）在视网膜脱离前行闭合式玻璃体切除术，术后随访13.5±5.3mo所有眼视网膜在位,无任何疾病进展,术中术后未出现任何并发症。他们认为,Ⅲ期APROP对激光治疗不敏感时,手术治疗能在防止其进展方面发挥安全有效的作用。
5药物治疗
如果ROP一旦发生，治疗将非常困难，因此医生多年来不断摸索预防及早期药物干预治疗，但迄今尚未发现一种安全有效能够广泛用于临床治疗ROP的药物。近年来随着新生血管发病机制的深入研究，有关新生血管抑制剂的研究也越来越多。研究发现色素上皮细胞衍生因子（PEDF）是目前最有效的血管增生抑制剂之一。其机制是抑制血管内皮细胞向新生血管诱导因子移行，包括血小板衍生因子、血管内皮生长因子、白介素28和酸成纤维细胞生长因子和溶血凝脂酶等。运用PEDF治疗血管增生性眼病目前尚在临床动物实验中。Stellmatch等[19]向小鼠腹腔内注射重组PEDF显著抑制了ROP小鼠模型的视网膜血管增生。另有研究表明，血管内皮细胞生长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子1（IGF1）以及碱性成纤维细胞生长因子（βFGF），能够刺激低氧条件下体外培养的牛视网膜血管内皮细胞增殖，但这种作用能被生长抑素类似物奥曲肽及BIM23027（生长抑素受体亚型2激动剂）明显抑制[20]。Bevacizumab(商品名Avastin)是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，可与所有已知VEGF异构体结合，通过抑制其生物学活性而起作用[21],可阻止血管渗漏和新生血管的形成。QuirozMercado等[22]对Ⅳ期、阈值前期及阈值期ROP患眼玻璃体腔注射Bevacizumab进行治疗，发现其可以有效抑制ROP中的新生血管形成。此外，维生素E是抗氧化剂，对氧自由基所引起的视网膜损伤具有一定保护作用，减轻由氧疗诱发的视网膜病。故建议低体质量早产儿需给氧者应该在出生后12h常规服用维生素E预防[23]。
6基因治疗
研究表明VEGF，βFGF，IGF1，低氧诱生因子（HIF1）等在ROP发生中扮演主要角色。因此可试图通过基因治疗来突破对这些细胞因子的调控来治疗ROP。而基因治疗指的是用载体携带目的基因，此载体对机体无害并可以逃避宿主的免疫系统，进入细胞膜，将目的基因插入靶细胞DNA，通过基因治疗调节参与ROP发生的各种细胞因子的表达。AdPEDF是一种复制缺陷腺病毒载体，可用来输送人PEDF基因，由CMV启动子调控PEDF的目的基因的表达，荧光标记检测基因表达至少持续1mo以上[24]。Mori等[25]在氧诱导的视网膜血管增生小鼠模型中，在小鼠出生后第10d向玻璃体腔内注射AdPEDF（1×109pa）,可显著抑制视网膜新生血管形成表达45%～95%。尽管基因治疗目前尚处动物研究阶段，还存在许多问题，例如生长因子的下调对正常血管形成的影响和对感光细胞的抑制作用等。且基因治疗尚不能解决ROP引起的近视和ROP瘢痕导致的青光眼等许多诸如此类的问题。但相信生物化学及分子遗传的发展会使基因治疗具有广阔的发展前景。
7小结
20世纪80年代以后，随着医疗护理技术的不断提高及新生儿重危监护病房（NICV）的建立，早产儿存活率随之不断提高的同时早产儿视网膜病变发生率也大大提高。近年来手术的发展在控制ROP病程、防止严重病变发生、治疗严重ROP方面发挥着主导作用。但怎样提高Ⅳ期或Ⅴ期手术方法，使视功能恢复再上新台阶；如何控制新生血管增殖，预防轻病变的发展，寻找更加方便、廉价、有效而利于推广的治疗方法是目前尚待解决的问题，是所有眼科医生面临的一个重要课题。
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