作者：马燕 李明武 何燕玲 姜燕荣

　　作者单位：北京大学人民医院眼科中心

　　【病例资料】

　　现病史：

　　患者男性，32岁。

　　4个月前双眼无明显诱因出现干涩，就诊于我院。查体发现双眼眼表干燥，双眼泪膜破裂时间2 s，泪液基础分泌右眼0. 4 mm/min，左眼1 mm/min，反射性分泌右眼0.6 mm/min，左眼3 mm/min，诊断为“双眼干眼症”，予人工泪液点眼后无明显好转。

　　1个月前于我院复诊， 检查发现双眼角膜溃疡，予“氧氟沙星眼膏、小牛血去蛋白提取物眼用凝胶”对症处理后稍有好转。

　　10 d前上述症状加重伴左眼异物感，就诊于我院，检查发现双眼角膜溃疡加重，加用糖皮质激素、抗菌、抗病毒、散瞳治疗未有明显好转。

　　2009年12月18日于我院门诊复查，检查发现“右眼角膜溃疡，左眼角膜穿孔”急收入院。

　　既往史：

　　患者2年前被确诊为急性髓性白血病M1型，先后行6次化疗，1年前于我院行异基因造血干细胞移植术(父供子，HLA4/6合)。

　　追溯既往病史，患者7个月前出现双前臂伸侧散在红色斑丘疹，压之褪色;

　　5个月前皮疹已遍布面部、胸部、背部、双前臂，予地塞米松7.5mg，1次/d，2 d;5 mg，1 次/d，3 d;强的松 30 mg，1 次/d，共5 d，后改为强的松15 mg，1次/d，治疗后皮疹消退;

　　4个月前上述部位再次出现皮疹，伴低热，体温波动在37. 5 ℃左右，予强的松30 mg 1次/d，麦考酚酸酯胶囊(骁悉)2粒，2次/d，口服免疫抑制治疗，体温降至正常，皮疹颜色较前消退，此后逐渐减少糖皮质激素用量，维持量为强的松5 mg/d。

　　患者行异基因造血干细胞移植术后8个月，反复存在全身弥漫皮疹，予免疫抑制治疗，皮疹可控制，故考虑“慢性移植物抗宿主病”诊断明确，现口服强的松5 mg/d、环孢菌素A 25 mg 2次/d、骁悉2粒2次/d、青霉胺、复方磺胺甲嗯唑、维生素C片，复合维生素B控制病情。

　　否认眼部外伤史。

　　查体：

　　一般情况稍差，头面部皮肤黏膜白斑，头面部、胸、背、双前臂可见充血性皮疹，心肺腹未见明显异常。

　　双眼眼睑红肿，部分睫毛呈白色，结膜充血伴瘢痕样改变。

　　右眼裸眼视力0. 12，矫正后0. 25，眼压正常，角膜尚透明，瞳孔缘颞下方可见溃疡， 角膜后沉着物(-)，前房不浅，Tyndall征(-)，余未见异常 (图1，2)。

　　左眼裸眼视力0. 15，矫正后0. 2，角膜水肿，瞳孔缘颞下方可见溃疡、角膜穿孔，虹膜脱出、嵌顿于穿孔处，前房消失，虹膜色泽尚可，未见新生血管，瞳孔牵拉变形，对光反射存 在，余未见异常(图3，4)。

　　图1 角膜穿孔患者角膜修补术联合羊膜覆盖术前右眼球结膜混合充血，睑结膜瘢痕化

　　图2 角膜穿孔患者角膜修补术联合羊膜覆盖术前右眼角膜溃疡，前房存在，瞳孔圆

　　图3 角膜穿孔患者角膜修补术联合羊膜覆盖术前左眼眼睑红肿，部分睫毛变白，结膜充血明显

　　图4 角膜穿孔患者角膜修补术联合羊膜覆盖术前左眼角膜角膜水肿，瞳孔缘颞下方可见溃疡、角膜穿孔，虹膜脱出、嵌顿于穿孔处，前房消失，瞳孔欠圆，由嵌顿虹膜向联下方牵拉

　　诊断：

　　右眼角膜溃疡，左眼角膜穿孔，双眼干眼，慢性移植物抗宿主病，急性髓性白血病Ml 型，异基因造血干细胞移植术后(父供子，HLA4/6合)。

　　治疗：

　　入院当晚急诊行左眼角膜修补术联合羊膜覆盖术：清除溃疡周围坏死组织后取甘油保存的异体角膜，复水后修剪为较穿孔溃疡面略大的植片，以10-0尼龙线间断缝合，2点位前房穿刺注人消毒空气形成前房并分离嵌顿虹膜组织，置1.5cm×1.5 cm羊膜覆盖，10-0尼龙线间断缝合，经巩膜固定于球结膜。术后予术眼加压包扎，氧氟沙星眼膏、小牛血去蛋白提取物眼用凝胶、1 ml新泪然配比5000U肝素钠频点眼，静脉注射维生素C注射液，抗排异口服药继用。

　　术后第1天，术眼视力手动/33 cm，眼压Tn，眼睑红肿，球结膜及睑结膜充血，角膜及部分结膜表面生物羊膜覆盖，下方羊膜略有皱褶、贴附于角膜，结膜缝线在位，移植角膜较平整，角膜缝线在位，角膜雾状水肿，穿孔处虹膜略有前粘连，前房存在，可见气泡于前房，余窥不清(图5)。

　　术后第3天，角膜及结膜表面覆盖生物羊膜已基本融解(图6)。

　　术后第5天，右眼角膜溃疡较前明显加深，已达后弹力层。左眼裸眼视力眼前数指，非接触式眼压14 mm Hg( 1 mm Hg =0. 133 kPa)，移植角膜片出现排异，房水穿透后弹力层进人基质层，12点位及7点位移植角膜片边缘水肿，移植片出现上皮下浸润及少量KP，角膜缝线在位，虹膜前粘连，瞳孔不圆，前房存在，余窥不清。

　　术后第6天，患者诉左眼异物感，右眼干涩，检查发现右眼角膜穿孔，裸眼视力降至0. 05，未矫正，由于我院暂无角膜移植供体，遂急诊入外院行右眼角膜修补术。

　　右眼术后1个月及5个月先后出现两次植片融解，已于外院行穿透性角膜移植术。

　　术后半年随访：右眼穿透性角膜移植术术后，现已出现植片早期排斥反应(图7)。左眼角结膜干燥， 原穿孔修补处见角膜白斑，角膜新生血管长入(图8)。双眼裸眼视力0.02，右眼矫正不提高，左眼矫正视力0. 12，能完成日常基本活动。

　　图5 角膜穿孔患者角膜修补术联合羊膜覆盖术后第1天，眼睑肥厚、肿胀，结膜充血，角膜及部分结膜表面生物羊膜覆盖，下方羊膜略有皱褶并贴附于角膜，移植角膜平整，角膜缝线在位，角膜雾状水肿，穿孔处虹膜略有前粘连，前房存在，可见气泡于前房，余窥不淸

　　图6 角膜穿孔患者左眼角膜修补术联合羊膜覆盖术后第3天，角膜及结膜表面覆盖生物羊膜已基本溶解，结膜仍充血明显，颞下方角膜植片平整，角膜缝线在位，穿孔处虹膜略有前粘连，前房存在，前房气泡较前吸收，瞳孔欠圆

　　图7 右眼穿透性角膜移植角膜修补术联合羊膜覆盖术后40余天，移植角膜出现排异。眼部充血，移植片平整，缝线在位，周边水肿，植片中央尚透明，后壁色素状KP(+)，可见内皮排斥线(Khodadoust线)。使用环孢菌素A滴眼液、妥布霉素地塞米松眼膏、帕利百滴眼液、卡波姆凝胶、小牛血去蛋白提取物眼用凝胶频滴眼

　　图8 左眼角膜修补术联合羊膜覆盖术后半年，原修补处角膜白斑，可见角膜新生血管，角膜上皮粗糙，眼表干燥。使用卡波姆凝胶、小牛血去蛋白提取物眼用凝胶频繁滴眼

　　【讨论】

　　移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)是指在同种异基因造血干细胞移植后，移植物中的抗原特异性淋巴组织识别宿主细胞抗原，进而对宿主细胞产生免疫损伤所致的疾病。

　　慢性移植物抗宿主病(choric graft versus host disease，cGVHD)通常指移植 100 d 后发生的 GVHD，它可以由急性移植物抗宿主病(acute graft versus host disease， aGVHD)迁延而来，也可一开始就呈慢性发作。

　　cGVHD的临床表现分为两类，一类为局限性，主要是累及皮肤或者肝脏;另一类为广泛性，主要为多器官受累，包括皮肤、角膜、胃肠道、肝、肺、肌肉组织、淋巴网状系统、肾脏和中枢神经系统等。cGVHD在异基因造血干细胞移植后的发生率高达70%左右，其中大约40%的患者对传统的T淋巴细胞介导的治疗耐药或无效。

　　cGVHD累及眼部时，临床上可表现为角膜、结膜干燥、无泪、瘢痕性兔眼、无菌性结膜炎以及持续性角膜上皮损害，角膜溃疡。干眼症是cGVHD最多见的眼部表现，发病率约为40% ~60% ，国内费文雷等对20例白血病骨髓移植术后患者进行了随访，移植术后GVHD患者干眼病的发病率为57%，经对症治疗后少数严重病例可发展为角膜溃疡，鲜有角膜穿孔者。关于cGVHD干眼症的发病机制，学者们普遍认为是泪腺纤维化，从而影响泪腺分泌泪液所致。而目前关于泪腺纤维化主要有T细胞和成纤维细胞相互免疫介导的假说。近年来，国外有学者报道除人工泪液、激素外，还尝试用自体血清眼药水、眼局部使用环孢菌素A、他克莫司(FK506)等药物治疗难治性cGVHD干眼症，但尚无统一的疗效定论。

　　本例患者在患cGVHD后双眼先后出现角膜溃疡，继而发生角膜穿孔，与患者异基因造血干细胞移植术后排异反应持续存在有关。患者系异基因造血干细胞移植术后(父供子，HLA 4/6合)，异基因移植的供受体之间次要组织相容性位点不同，导致供体免疫活性T细胞增殖，攻击受体靶器官，在眼部即表现为皮肤黏膜、结膜、泪腺上皮、泪腺腺管、睫状体的T细胞浸润，遗憾的是我们未对该患者行眼表的活组织病理检查。国内学者对GVHD干眼病的患者进行眼部病理检查表现为受累器官组织继发于上皮细胞坏死愈合过程中的纤维化，结膜印迹细胞检査发现主要显示为角结膜鳞状化生明显，角化不良，结膜杯状细胞明显减少或消失，上皮细胞核圆缩、胞质比例增大。在给该患者査体过程中发现泪液基础及反射性分泌减少，泪膜破裂时间缩短甚至角膜表面无完整泪膜，结膜充血，睑结膜乳头增生，有明显的瘢痕，这与GVHD攻击眼部靶组织导致角结膜持续干燥，导致该患者从最初干眼症的发生到后来发展为干眼、角膜溃疡、角膜 穿孔有密切关系。

　　角膜移植术后的免疫排斥反应是手术失败的首要原因，该患者在右眼角膜移植术早期即出现植片排异，可能与患者异基因造血干细胞移植术后排异反应持续存在有关， 在此期间，该患者局部使用激素、环孢素A滴眼液，口服强的松5 mg/d、环孢菌素A 25 mg，2次/d、骁悉抗排异治疗，口服药剂量并未增减。文献报道化学伤后患眼的角膜缘遭到破坏，角膜缘干细胞缺乏或功能不良，造成角膜上皮持续缺损、泪膜破坏、新生血管长入、假性胬肉及睑球粘连等并发症，这些均是导致角膜移植术后免疫排斥反应的高危因素。该患者由于GVHD攻击眼部靶组织，可能存在类似上述的高危因素，故早期出现植片排异，且反复发生。对于角膜移植术后免疫排斥反应的治疗，目前临床以全身和局部应用糖皮质激素为主，局部用药还可使用环孢素A和FK506 滴眼剂。在该患者的治疗过程中，我们也采用了类似的局部用药，但患者的口服药种类及剂量始终没有改变，如联合血液科调整全身用药方案可能改善其预后。

　　cGVHD是异基因造血干细胞移植术后晚期并发症中最为常见的一种，该病严重影响骨髓移植的成功率及移植后患者的生活质量。本例导致患者双眼先后出现角膜穿孔，治疗棘手，应当引为借鉴。