【摘要】

　　在视网膜血管性疾病的病理改变过程中，血管内皮生长因子(VEGF)呈高表达状态;抗VEGF治疗的临床试验证实，治疗可使脉络膜新生血管膜缩小、液体渗漏减少，在新生血管性年龄相关性黄斑变性、各种病因的脉络膜新生血管膜、糖尿病和静脉阻塞导致的黄斑水肿、早产儿视网膜病变及新生血管性青光眼的治疗中，抗VEGF治疗显示出一定程度的有效性。目前研究者对临床抗VEGF治疗的适应证尚存争议，如增生性糖尿病视网膜病变、糖尿病性视网膜病变玻璃体手术前应用血管生成抑制剂，Coats病的抗VEGF治疗等。争议的焦点是抗VEGF制剂可以加重组织纤维膜的形成。目前临床应用的抗VEGF药物半衰期短，多种疾病(如年龄相关性黄斑变性)需要频繁行眼内注药治疗，潜在发生眼内炎的风险，这是抗VEGF治疗存在的明显问题。

　　【正文】

　　近年来，新生血管性年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)的治疗取得了突破性进展。AMD的病理改变过程表现为血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的高表达状态;经临床抗VEGF治疗后，脉络膜新生血管膜缩小，液体渗漏减少，因此抗VEGF疗法已成为临床眼科医师普遍关注的焦点。但是目前抗VEGF治疗的适应证有迅速扩大趋势，甚至包括虹膜新生血管以及引发视网膜VEGF高表达状态的其他视网膜血管性疾病，如糖尿病性视网膜病变或静脉阻塞引起的黄斑水肿等。

　　VEGF分子家族有5个成员，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及胎盘生长因子，其中VEGF-A最具活性，且与血管生成和血管闭锁中的新生血管化和血管渗漏相关。目前眼科临床使用的各种抗VEGF类药物其靶向为VEGF或VEGF信号通路中的不同环节，通过抑制VEGF与受体结合引发级联反应，从而抑制脉络膜新生血管生长及血管渗漏，同时维持并不同程度改善患者视力。当前用于临床治疗的抗VEGF药物称为结合VEGF类药物，主要有抗VEGF 165的适体Pegaptanib(商品名Macugen)，由于临床应用不能稳定患者视力，逐渐缩小了其应用范围;雷珠单抗(商品名Lucentis)作用在VEGF的抗体片段，倍伐单抗Bevacizumab(商品名Avastin)是人源化抗VEGF的IgG单克隆抗体，起抑制VEGF抗体活性的作用。雷珠单抗和倍伐单抗抑制VEGF-A的全部亚型。倍伐单抗是批准用于治疗结肠癌的辅助药物，目前更多的是超说明书用于脉络膜新生血管和血管性疾病引发的黄斑水肿的治疗，临床试验证明雷珠单抗和倍伐单抗两种药物的有效性和安全性相同。目前正在我国进行临床试验的还有Trap Eye和康弘KH902，二者结合VEGF受体1和受体2，并与IgG融合，以减少VEGF表达。靶向VERG受体的小干扰RNA也已进入1期临床试验。

　　一、AMD

　　抗VEGF类药物的第一类适应证是新生血管生成，如新生血管性AMD，无论是隐匿型还是经典为主型，抗VEGF疗法已上升为一线选择方案，在多中心随机对照的临床研究中显示出比光动力或联合光动力疗法的更佳效果。AMD特殊类型息肉状脉络膜血管病变的临床试验证明光动力联合抗VEGF 疗法优于单纯抗VEGF或单纯光动力治疗，是目前的首选疗法。

　　二、静脉阻塞

　　抗VEGF药物的第二类适应证是靶向血管闭锁导致的血管渗漏性疾病，如中央静脉阻塞和分支静脉阻塞。已有研究发现在中央静脉阻塞患者的玻璃体液和视网膜内核层的病理标本中VEGF水平上调，CRUISE研究组应用雷珠单抗注射(1：1：1，0.3 mg组、0.5 mg组及假注射组)观察静脉阻塞患者的治疗效果，6个月后如果3组患者的最佳矫正视力≤20/40或相干光断层扫描显示中央视网膜厚度≥250 ym，则进行再注射;观察至12个月时，患者最佳矫正视力≥15个字母的比例分别为47.0%、50.8%及33. 1%。6个月后的观察期内黄斑水肿复发或持续存在是常见现象，重复注射患者在每一组都占到2/3。而观察期内的患者未安排光凝治疗，尽管可能部分患者为光凝的适应证。联合光凝治疗是否能够缩短治疗周期尚待临床试验证实。

　　分支静脉阻塞的临床试验同样采用雷珠单抗(1：1：1)进行治疗，分为0.3 mg组，0.5 mg组及假注射组。6个月后3组患者如果最佳矫正视力≤ 20/40或相干光断层扫描显示中央视网膜厚度≥250μm，则允许光凝和再注射。治疗至12个月时，3组最佳矫正视力≥15个字母的患者分别占56.0%、60.3%及43.9%。12个月时黄斑水肿持续存在，黄斑区视网膜厚度<250 μm者在0.3 mg组为16. 4 %，0.5 mg组为13.7%，0.5mg组或假注射组为21. 2%，假注药组最终也会有43.9%的患者视力改善，表明也有自然病程的恢复，但注药组的视力改善比较快。1984年，一项氩激光治疗分支静脉阻塞合并黄斑水肿的多中心随机对照研究，将视力在20/40到20/200的139只眼随机纳入条栅光凝组和观察组，经3年临床观察，治疗组视力改善在2行以上者明显多于非治疗组。由于基线入组标准不同，上述两项研究无法对比。抗VEGF药物能够减轻水肿，却不能清除产生渗漏的异常毛细血管。 如何使患者较快地恢复视力，同时减少药物的使用频次值得进一步探讨。

　　三、糖尿病性黄斑水肿

　　糖尿病视网膜病变和黄斑水肿的发病机制尚不十分明确，高血糖导致的毛细血管病变、视网膜屏障功能破坏、低氧诱导VEGF的缓慢释放均是产生黄斑水肿的主要原因，有研究表明黄斑水肿患者的玻璃体液中VEGF水平升高。RESOLVE研究组应用雷珠单抗(1：1：1)进行治疗，分为0.3 mg组、 0.5 mg组及假注射组。经3次注射后视需要给予激光治疗。观察至12个月时，雷珠单抗组视力比基线上升(10.3±9.1)个字母，而假注射组视力比基线下降(1.4±14. 2)个字母(P=0.000);雷珠单抗组的黄斑中心凹区视网膜厚度下降至(194.2± 135.1)μm，而假注射组下降至(48.4±153. 4)μm(P=0.000)。另一项RESTORE组的研究，也是应用雷珠单抗(1：1：1)进行治疗，分为0.5 mg联合假光凝组、辅助性雷珠单抗0.5 mg联合光凝组及光凝治疗联合假注射组。观察至12个月时，研究结果显示单独应用雷珠单抗和联合激光治疗的视力改善情况均优于单独应用激光治疗，黄斑区视网膜厚度较基线增厚，雷珠单抗组为-118.7μm，雷珠单抗联合光凝组为-128.3 pjm，单独光凝组为-61.3μm(P=0.000)，提示联合光凝可获得较好的疗效。应用抗VEGF药物可减少血管渗漏，改善黄斑水肿;光凝可消退血管渗漏，控制黄斑水肿。但是年治疗次数达7次，患者是否能够承受并坚持治疗尚值得继续探索。

　　四、新生血管性青光眼

　　新生血管性青光眼是眼缺血性疾病的严重后果，常见于颈动脉狭窄性眼病、中央静脉阻塞、糖尿病视网膜病变等。新生血管纤维化后可阻塞前房角，形成虹膜前粘连等，这是眼压升高的主要原因。 动物实验证明眼内注射倍伐单抗，药物能够很快穿透至虹膜、睫状体及前房角;临床观察显示倍伐单抗眼内注射能很快消退新生血管，但是随着药物作用的消失，新生血管可重新出现。上述眼内注射治疗可为我们赢得时间进行病因治疗，如金视网膜光凝、周边视网膜冷凝、颈动脉系统的介入治疗等，抗VEGF药物疗法并不能代替病因治疗。

　　五、早产儿视网膜病变

　　早产儿视网膜病变的发病机制是VEGF高表达的结果，抗VEGF治疗应该能够阻止病变的发展，特别是后极部早产儿视网膜病变行光凝和手术治疗效果较差者。一项应用倍伐单抗治疗早产儿视网膜病变的多中心随机对照研究，选择1区和2区3期+病变的143例患儿，随机行倍伐单抗眼内注射或常规光凝治疗，结果显示倍伐单抗治疗的优势在1区病变，而2区病变未见明显效果，注入倍伐单抗后周边部新生血管仍持续生长，而光凝组的周边部残留瘢痕可能影响周边视野。抗VEGF治疗的最佳适应证应为3期病变。

　　六、争议的焦点

　　争议的焦点主要是循证不足，如增生性糖尿病视网膜病变玻璃体切除术前后是否用药?就理论而言，新生血管的出现是VEGF高表达的反映，抗VEGF治疗应该能够阻止新生血管的生长和血管渗漏导致的水肿。有研究者在术前进行倍伐单抗注药治疗，结果显示患者出血吸收快，术中新生血管减少等。Moradian等对2例患者术前注射倍伐单抗，导致玻璃体腔内纤维组织收缩，引发牵引性视网膜脱离。有研究者采用ELISA法，测试52例增生性糖尿病视网膜病变患者玻璃体液内VEGF和结缔组织生长因子表达水平，其中24例于术前1—3周玻璃体腔内注射倍伐单抗，结果显示玻璃体腔内纤维组织增加，随后结缔组织生长因子与VEGF的比值也上升。由此认为对增生性糖尿病视网膜病变患者玻璃体腔内注射倍伐单抗，可造成纤维组织增加的不良后果。

　　关于Coacs病患者能否安全使用倍伐单抗，以减轻视网膜渗出的问题值得探讨。有研究者对合并部分或完全渗出性视网膜脱离的8例Coats病患儿，在常规的光凝、冷凝基础上，增加了倍伐单抗玻璃体腔内注射治疗，平均治疗1. 75次，平均观察8.5个月。结果显示患儿视网膜下液和视网膜渗出均吸收，但是有4例在注药后5个月，发生玻璃体纤维组织增生，其中3例发生牵引性视网膜脱离。这4例患儿同时接受了光凝和冷凝治疗，由于Coats 病常合并渗出性视网膜脱离，但很少发生牵引性视网膜脱离，因此不能排除病变发生是倍伐单抗的作用。

　　有研究者使用脐静脉内皮细胞和Tenon囊的纤维细胞，观察倍伐单抗和Pegaptanib(MacugenTM靶向VEGF165)对VEGF不同亚型的作用，结果证实VEGF-165、VEGF-121主要影响血管生长，VEGF- 189主要影响纤维化形成过程。倍伐单抗和雷珠单抗能抑制全部有活性的VEGF-A亚型，这可能是倍伐单抗导致某些患眼玻璃体腔内纤维化的原因。因此，临床应用倍伐单抗应合理选择适应证，不建议对纤维膜增生性视网膜病变进行抗VEGF 治疗。

　　目前抗VEGF的药物半衰期均短，每4~6周需要重复治疗。雷珠单抗治疗第1年的平均年注射量约6.9次，倍伐单抗约7.7次。如此频繁的眼内注药治疗潜在发生眼内炎的风险，需慎之又慎。