糖尿病黄斑水肿试验中药物剂量的质疑 　　

德克萨斯州休斯顿贝勒医学院的David Brown进行的一项最新研究发现，剂量差异能够解释阿柏西普治疗糖尿病黄斑水肿效果比雷珠单抗或贝伐单抗好的原因，高剂量贝伐单抗或雷珠单抗可能有等效性，虽然在技术层面上不容易达到。

　　2015年美国视网膜专家学会会议上，糖尿病视网膜病变临床研究网络开展的T比较研究进行了报告。该研究结果发表在《新英格兰杂志医学版》(2015;372：1193-1203)。

　　在T研究中，共纳入660例糖尿病黄斑水肿患者，进行随机分组，玻璃体内注射药物，其中224例注射阿柏西普2.0mg，218例注射贝伐单抗1.25mg，218例注射雷珠单抗0.3mg。所有患者平均年龄为61岁。100点范围内，至少有一个眼睛的最佳矫正视力分数为78~24，分数越高说明视力越好。对应的斯内伦视力表范围是20/32~20/320。通过临床检查和光学相干断层扫描被证实患有波及中心的糖尿病黄斑水肿。

　　治疗一年后，阿柏西普组患者的视力比贝伐单抗组和雷珠单抗组视力恢复更多，差异完全归因于每组中视力最差的那部分人。

　　表 1年后视力的变化

　　对于视力为20/50或者更糟的患者，阿柏西普组和贝伐单抗组之间的差异具有统计学意义(P=0.001)，阿柏西普组与雷珠单抗组之间差异也具有统计学意义(P=0.003)，但是贝伐单抗组与雷珠单抗组之间差异无统计学意义(P=0.21)。对于视力较好患者，治疗组间的差异无统计学意义。

　　报告之后，来自密歇根州奥克兰大学的会议主席Tarek Hassan提问到，为什么阿柏西普对重病患者会更有效果?

　　Brown博士解释道，在增厚的视网膜以及恶化的眼睛内，含有较多血管内皮生长因子阻断剂的药物效果会较好。

　　角鲨胺显著提高视网膜静脉阻塞治疗效果 　　

       近期，在美国维也纳举行的2015年美国视网膜专家学会会议上，来自坎伯兰山谷视网膜专家Wroblewski博士分享一项最新研究——角鲨胺+雷珠单抗改善视网膜静脉阻塞视敏度效果明显高于单用雷珠单抗治疗。

 

　　Wroblewski博士声称，角鲨胺+雷珠单抗治疗试验10周，所取得的试验效果已比既往大多数1年以上的试验效果更明显。

　　目前，广泛应用的抑制黄斑水肿药物主要通过作用于血管内皮细胞生长因子(VEGF)发挥作用;与此相反，角鲨胺能同时抑制血小板源性生长因子、碱性纤维生长因子以及血管内皮生长因子1和2受体。此外，根据Ohr制药公司公布的研究，角鲨胺作为滴眼剂，通过渗透巩膜进入脉络膜发挥作用。

　　Wroblewski博士的研究中，研究探索外用角鲨胺对视网膜静脉阻塞治疗的有效性。研究纳入20例视网膜静脉阻塞患者，其参与者试验前均未接受治疗。所有参与者视网膜中央凹厚度大于300μm、最佳矫正视力在20/40~20/320之间。

　　所有试验参与者接受角鲨胺滴眼治疗10周。在开始治疗2周后，接受每4周玻璃体注射雷珠单抗0.5mg一次。19例参与者在接受治疗10周后取得一定治疗效果。在参与者中，80%参与者最佳矫正视力至少提高3行以上。治疗10周后，随机分配10例参与者继续接受角鲨胺滴眼治疗;另外10例参与者停用角鲨胺治疗。所有20例参与者按需接受雷珠单抗继续治疗，直至38周试验结束。试验效果通过视敏度和谱域光学相干断层扫描评估。

　　在治疗38周后，视敏度改善程度和黄斑水肿面积减少程度在角鲨胺+雷珠单抗组显著高于单用雷珠单抗组;按需玻璃体内注射雷珠单抗次数相比，角鲨胺组注射次数较少。根据研究结果，对比既往VEGF抑制剂治疗视网膜静脉阻塞，角鲨胺联合雷珠单抗能取的更好的治疗效果。

　　既往BRAVO、CRUISE和SHORE试验研究中，最佳矫正视力改善14.9~19.3个字母，而在第6或7次VEGF抑制剂注射治疗2个月后，最佳矫正视力较矫正后平均下降2.8~3.3个字母。而在目前的研究中，停用角鲨胺治疗组，治疗2个月后最佳矫正视力较矫正后平均下降5.2个字母;而在继续应用角鲨胺治疗组，仅仅下降0.4个字母。同时，角鲨胺具有较好的耐受性，并没有明显的眼部及全身不良反应。

　　当然，该实验有相对的局限性：首先，该试验样本量太小;其次，该试验没有对照组;再次，试验直至第10周才进行随机分组。然而，事实上，角鲨胺似乎对视力影响明显，而对黄斑水肿和注射次数影响并非显著明显。

　　Wroblewski博士提及，根据以上试验结果，在角鲨胺治疗视网膜静脉阻塞3期临床研究阶段，可将其作为辅助治疗措施。目前，像这种小型研究在后续过程中可能遇到这样或那样的问题，所以需要更多的探索性研究。

　　雷珠单抗有效治疗老年黄斑变性引起的色素上皮层脱离

　　2015年美国视网膜专家学会会议在维也纳举行，佛罗里达州视网膜协会的Eichenbaum博士在会议上发表最新研究成果——根据HARBORⅢ阶段的研究数据表明，低剂量雷珠单抗对新生血管性老年黄斑变性引起的色素上皮层脱离治疗有效。但研究同时证实，当抗VEGF药物剂量翻倍时，其治疗效果并没有明显提高。

　　Eichenbaum博士提及，伴有色素上皮层脱离的新生血管性老年黄斑变性患者，尤其色素上皮层大面积脱离者，其治疗过程非常复杂。在HARBOR研究中，对1097例老年黄斑变性患者给予雷珠单抗以下四种治疗方案中的一种：0.5mg或2.0mg每月1次，共计治疗24个月;0.5mg或2.0mg每月一次，共计治疗3个月，然后在视敏度和谱域光学相干断层扫描的基础上根据病情所需继续治疗21个月。 Eichenbaum博士及其团队对HARBOR研究中的598例色素脱离患者进行分析。色素上皮层脱离程度标准：小片脱离(35-164μm)、中度脱离(164.5-233μm)、大片脱离(233.25-351μm)、超大片脱离(352-1395.5μm)。

　　研究证实，无论黄斑变性患者是否伴有色素脱离，接受雷珠单抗治疗后均能迅速提高最佳矫正视力。此外，雷珠单抗治疗后黄斑变性的中央凹平均厚度迅速降低。在治疗24个月后，不同剂量雷珠单抗治疗组，治疗效果没有显著统计学差异，甚至在超大色素上皮层脱离者治疗效果同样没有显著差异。

　　在按需治疗超大面积色素脱离组，0.5mg和2mg剂量治疗组治疗效果基本相似。在治疗24个月后，黄斑萎缩在色素完全脱离者发生率高于非完全脱离者。黄斑萎缩和色素脱离大小之间没有显著统计学差异。但是，研究发现视网膜色素撕脱主要发生在超大色素脱离者。

　　最后，Eichenbaum博士强调，的确在HARBOR研究中，有极少数患者对雷珠单抗效果并不明显，但此类患者仍接受试验直至结束;同样，试验证实雷珠单抗是治疗视网膜色素脱离的最有效的抗VEGF药物。

　　阿司匹林对黄斑变性患者的益处大于风险

　　2015年美国视网膜专家学会会议在维也纳举行，一项最新研究表明，老年黄斑变性患者不用再继续担心服用阿司匹林所致的病情恶化。来自洛杉矶的KentSmall博士对阿司匹林、心血管疾病及老年黄斑变性之间的相关性进行meta分析。他指出患者在停用阿司匹林后其疾病发病率和死亡率明显升高。

　　Small博士解释道，关于这个研究的灵感，来源于Small博士的老年性黄斑变性患者使用阿司匹林后的反应。Small博士对于既往相关文献进行回顾性分析。报告中均提及，根据随机对照研究发现，阿司匹林能显著降低心血管风险。

　　目前，有关阿司匹林一级预防至今最大的汇总分析是抗血栓治疗试验协作组，根据抗血栓治疗试验协作组的mata分析发现，阿司匹林能够降低血管死亡率、总死亡率以及中风发生率分别为15%、10%、25%。但能增加脑出血风险(柳叶刀2009;373：1849年至1860年)。

　　相反，采用流行病学研究老年黄斑变性，三项研究认为服用阿司匹林能够增加老年黄斑变性风险;两项研究认为服用阿司匹林能够降低老年黄斑变性风险。

　　根据BlueMountains眼科研究发现，在2389例参与者中，257例服用阿司匹林，在为期15年的随访中发现，其中63例出现湿性黄斑变性(JAMA内科杂志.2013;173:258-264)。研究表明，服用阿司匹林导致黄斑变性的发生率是非阿司匹林服用者2.5倍，且随时间变化风险越高。研究指出，当调整体重指数、血压、血糖及血胆固醇等指标时，研究结果并没有达到的统计学差异。

　　在欧洲眼病研究中，4691例参与者年龄超过65岁。研究发现，阿司匹林与黄斑变性的1期和2期有关。而服用阿司匹林与85岁以上晚期老年黄斑变性没有相关性。但是，在研究中，心血管死亡和心绞痛的潜在风险并没有消除。

　　BeaverDamEye研究43-86岁4926例参与者。服用阿司匹林10年以上的患者，湿性黄斑变性的风险升高，但在服用有阿司匹林5年以下的患者却没有明显黄斑变性风险升高。但是，此研究并没有控制像胆固醇这样的因素。

　　相比之下，医师健康研究的一项随机对照试验发现，相对于安慰剂组，阿司匹林组有更少的黄斑变性发生率。同样，年龄相关性眼病研究也表明，使用消炎药，包括阿司匹林，似乎对干性黄斑变性有保护作用。

　　汇总所有的回顾性分析研究，服用阿司匹林黄斑变性的风险可能高于阿司匹林对心血管的益处。但是，Small博士强调，尽管相关文献对阿司匹林引起黄斑变性的优劣仍处于争论当中，但他认为，患者应当继续服用阿司匹林。因研究并未证实服用阿司匹林与出血性黄斑变性有显著相关性，而服用阿司匹林却能显著减少心血管等疾病的发生率和死亡率。

　　新型显微注射改善新生血管性老年黄斑变性

　　2015年美国视网膜专家学会会议——两项Ⅱ期临床试验发现，针对新生血管性老年黄斑变性患者，最新试验药物RTH258能够取得与阿普西柏相类似的治疗效果，而其所需治疗剂量更小。

　　凯斯西储大学的Singh博士发表声明，对新生血管性老年黄斑变性患者而言，微小剂量的RTH258即可取到有效的治疗效果。同时，通过微量输液泵即可完成既定治疗，而且，根据患者的治疗所需，在不同的时间点均可进行转换和调整。

　　RTH258是一种相比其它治疗老年黄斑变性药物(例如，贝伐单抗和雷珠单抗)体积更小的单链抗体药物。RTH258具有比其它治疗新生血管性老年黄斑变性更为有利的三个潜在益处。首先，它允许高浓度使用;其次，在动物研究中证实的—高组织渗透性;最后，它允许持续给药。

　　外周动脉闭塞/狭窄血运重建研究(OSPREY)试验

　　在OSPREY试验的2阶段，Singh博士和他的团队对比接受6mgRTH258治疗的44例患者和接受2mg阿普西柏治疗的45例患者的治疗效果。

　　治疗基线水平为：根据队列研究平均最佳矫正视力为54.8个字母，平均黄斑中心凹厚度493μm。

　　随访28周，两组患者最佳矫正视力均改善5至7个字母。随访44周，趋势线发散：在RTH258组，最佳矫正视力改善约5个字母，而阿普西柏组，最佳矫正视力与基线持平或稍微改善。

　　随访28周，两组患者中，RTH258黄斑中心凹厚度降低程度比阿普西柏组更大，但在56周时，两个组在中心凹厚度降低程度方面基本相似。两组的不良反应发生率也基本相似。然而，随访56周，RTH258和阿普西柏试验组在注射次数上有明显的统计学差异。

　　在第二项研究中，Singh博士团队进行微量研究，采用随机分组方法分别对13例患者RTH2581.2mg注射，对另外13例患者予以1.0mgRTH258滴注。

　　微量研究

　　试验的终点，试验者必须满足以下四项中的三项：在14天或28天最佳矫正视力至少矫正4个字母，在14天或28天，黄斑中心凹厚度至少减少80μm.。1.2mg剂量组70%患者满足条件，1.0mg剂量组60%患者满足条件。

　　该微量研究表明，通过微型输液泵注射可以达到经玻璃体注射的效果。制造商正在制作药物和合适的微型泵，当药物用光时可再次添加，其注射次数远少于目前用于老年黄斑变性的药物。

　　大会会议主持人Murray博士讲到，若该研究方式能取得成功，将取得巨大效益。玻璃体注射药物不仅易产生注射不适，而且社会成本较高，令人激动的是RTH258能够减少注射次数。显微注射可能减少更多的并发症，例如可能不会引起注射后的临时眼压升高。

　　不过目前的研究结果仅仅是初步研究结果，要想取得理想结果，可能需要Ⅲ期临床试验的进一步研究。

　　阿普西柏治疗老年黄斑变性患者的两种方式

　　在维也纳举行的2015年美国视网膜专家学会会议上——DeCroos博士发表一项最新研究结果：研究根据目前正在进行的ATLAS研究表明，对于老年黄斑变性患者而言，治疗药物阿普西柏(aflibercept)在治疗-延长治疗与固定时间治疗两种治疗方式当中，其治疗效果基本相似。

　　视网膜专家DeCroos博士发表声明，利用治疗-延长治疗方案，对老年黄斑变性患者实施第一年注射阿普西柏(aflibercept)8次，避免了每月注射的不便。而既往利用血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂治疗老年黄斑变性，通常需使用固定剂量每月注射治疗。

　　若仅采取按需治疗方式，则临床医生只需在患者出现黄斑渗出迹象时给予玻璃体内注射即可。但是，经过1年治疗研究发现，在治疗效果方面，采用按需给药治疗组效果不如固定剂量治疗组明显。

　　减少注射次数

　　利用治疗-延长治疗方案。临床医生首先给予患者固定剂量注射药物，直到渗出症状缓解。然后，只要渗出没有明显复发迹象，则治疗时间间隔逐渐延长，通常由1周逐渐扩展至2周。根据雷珠单抗和贝伐珠单抗的研究，这种治疗方法能够有效减少注射次数，而不引起效果下降。目前，美国的许多专家喜欢使用此种治疗-延长治疗的方法，但其在世界其它地区应用仍较少。

　　DeCroos博士和他的团队采用多中心、前瞻性、开放ATLAS研究。该试验对40例老年黄斑变性患者的40只眼睛进行治疗，每四周1次，直至黄斑渗出迹象消失。若无明显黄斑渗出，则随后治疗间隔延长2周，除非出现视力下降超过5个字母，或出现黄斑水肿，或新的黄斑出血，或黄斑区造影剂渗漏迹象。最大间隔疗程为16周。DeCroos博士强调，以往关于雷珠单抗和贝伐珠单抗的治疗-延长治疗方案，最长间隔疗程为12周。

　　40例试验者中，有5例中断了治疗方案。但是，意向治疗分析与按方案分析结果基本类似;根据意向治疗分析，治疗1年后，治疗组比基线组有更多的Snellen分数(48%vs18%)。研究中有三个不良因素：一是任何原因的死亡，另一个是动脉粥样硬化事件，最后一个是心脏疾病。在按方案分析(按协议分析)中，平均治疗时间间隔为6.7周，每年能够节省4次注射费。

　　根据以上研究，尽管在治疗方案方面已取得一定成功，但在老年黄斑变性治疗领域的最佳治疗方案还未达成一致，需要更多的研究进一步探索。

　　黄斑变性患者的福利：植入式望远镜可用于75岁以下患者缓解视力障碍

　　2015年美国视网膜专家学会会议在维也纳举行，一项最新研究成果发布，根据一项5年研究结果显示，对于年龄小于75岁的双眼末期老年黄斑变性(AMD)患者，植入微型望远镜缓解视力障碍是有效的。研究6月17日发表于《临床眼科杂志》(Journal of Clinical Ophthalmology)。

　　美国加利福尼亚州南加州大学的Boyer医学博士发表声明，年龄越轻对植入微型望远镜的适应能力可能越强。植入式微型望远镜是由美国VisionCare眼科技术开发中心发明，于2010年获美国FDA审批应用于临床。FDA批准的最初使用对象为年龄大于75岁以上的终末期老年黄斑变性患者。在FDA允许的情况下，Boyer医学博士和他的团队对研究进行了长期随访，并根据年龄亚组进行分析。基于研究结果，美国FDA在2014年10月将植入式微型望远镜的使用范围扩展至65-75岁的AMD患者。

　　植入式微型望远镜能够解决白内障患者更换晶体后视力恢复不明显的难点。常规白内障更换晶体术后，光线侧重于受损的视网膜区域，相反微型望远镜能够使光源聚焦于未受损的视网膜区，从而使视力得到极大改善。植入式微型望远镜能够使视力放大2.7倍。

　　研究细节

　　研究者随访217例单眼植入微型望远镜患者，以对侧未行植入眼为对照组。所以参与试验者平均年龄76岁，均有AMD并伴中度或中度以上双眼中心性视力丧失(视力在0.025-0.25)。利用年龄因素进行分层分析，65岁以下，65-75岁，75岁以上组。

　　随访5年，所有年龄组最佳矫正视力均有改善，小于75岁年龄组改善程度明显好于75对以上年龄组。通过视觉功能问卷调查表发现，不仅视力改善，年轻患者的生活质量也有不同程度的提高。所有参与者中，有8例因植入后不适应、4例因不良反应被迫中途摘除。

　　手术30天后虹膜炎的发生率，65-75岁年龄组比75岁以上年龄组更为普遍(10%vs3.9%);手术后30天最佳矫正视力下降2行或2行以上发生率，65-75岁年龄组比75岁以上年龄组发生率更低(5.7%vs7.9%);所有65岁以上患者，其3个月内内皮细胞密度下降20%，每年的密度下降率为3%左右。

　　研究得出结论，植入式望远镜在三个年龄组均有效。植入式望远镜的缺点主要在限制植入眼的周边视力，尽管另一只眼可以弥补，但植入者仍不能开车，甚至有些患者因此放弃驾驶。