[摘要]  目的 研究采用眼科手术或联合系统化学治疗的方法治疗视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma, RB）患儿，对早、中期病例达到提高患儿眼球的保存率，从而提高患儿生活质量，晚期病例降低死亡率的目的。方法 通过回顾性病例分析研究，总结2006年8月至2007年9月本院收治的经过眼部超声（B超/彩色多普勒超声）、影像学（CT/MRI）以及眼底照相检查（RetCam婴幼儿眼底照相机）确诊为RB的患儿共66人，按照国际眼内视网膜母细胞瘤分期（IIRC）系统分期，A期选择局部治疗（包括激光和冷冻），B、C、D、E期在系统化疗（CCTV方案，环孢霉素、卡铂、替尼泊苷、长春新碱）的基础上，联合手术（包括局部治疗、眼球摘除和眶内容剜出）治疗，随访6个月以上。结果 总共66人82眼，双眼16人，单眼50人；男36人，女30人；随访时间6~13个月，平均8.6个月；按IIRC分期，A期5眼，B期6眼，C期5眼，D期15眼，E期51眼（包括球外转移的）；治疗结束后22眼得以保存，其中，A~E期分别为5、6、5、4、2眼，分别占同期治疗眼的100%、100%、100%、26.7%、3.9%；死亡共5例，均为E期患者，占总人数的7.6%。 结论 眼科手术或联合系统化学治疗RB是有效的，其疗效与患者肿瘤的临床分期有关，对早、中期（A、B、C期）患者，有较高的眼球保存率，晚期（D、E期）次之；而且对于晚期病例，可以降低死亡率。

[关键词] 视网膜母细胞瘤 局部治疗 化学治疗

中图分类号：

[1]首都医科大学附属北京同仁医院 北京同仁眼科中心 北京市眼科学与视觉科学重点实验室 100730     作者邮箱 [email protected]

Short-term observation of operation with/without systemic chemotherapy treating retinoblastoma ZHAO Jun-yang, HUANG Dong-sheng, SHI Ji-tong, et al; Beijing Tongren Eye Centre, Beijing Tongren Hospital, Capital Medical University, Beijing Ophthalmology & Visual Sciences Key Lab, 100730, Beijing, China

Corresponding author: ZHAO Jun-yang, Email: [email protected]

Co-author: HUANG Dong-sheng

 [Abstract] Objective An short-term observation study of operation with or without systemic chemotherapy treating retinoblastoma, to improve eyeball conservative rate and quality of life in early and middle stage for RB children, in the meantime to decrease the mortality in the late stage.Method This is a retrospective case analysis study; Review 66 RB cases in Beijing Tongren Hospital from August 2006 to September 2007, diagnosed by ultrasound (B scan/CDI), radiology examination (CT scan/MRI) and RetCam retina examination; Classified all the patients according to International Intraocular Retinoblastoma Classification(IIRC),  focal therapy (include laser and cryotherapy) were applied in Group A, systemic chemotherapy (CCTV protocol, Cyclosporine, Carboplatin, Teneposide and Vincrinstine) plus operation (include focal therapy, enucleation and orbital exenteration) in Group B,C,D and E; follow-up more than 6 months. Result Totally 66 cases with 82 eyes were collected, 16 were bilateral and 50 unilateral; 36 were male and 30 female; follow up from 6 to13 month, mean time 8.6 month; classified according to  IIRC, 5 in Group A, 6 in B, 5 in C, 15 in D and 51 in E(include extraocular disease); 22 eyes were conserved in the end, 5(100%),6(100%),5(100%),4(26.7%) and 2(3.9%) in Group A to E separately; 5 children were dead account for 7.6% in all patients, all them were in Group E. Conclusion Operation with or without systemic chemotherapy are an effective treatment to treat retinoblastoma, and results were depending on the classification; high conservative rate of eyeballs were found in early and middle (group A,B,C) stage, lower in late (Group D and E) stage; it also decreased the mortality in late stage.

[Key word] Retinoblastoma, Focal therapy, Chemotherapy

    视网膜母细胞瘤（RB）是婴幼儿最常见的眼内恶性肿瘤，占儿童致盲原因的5%^[1]。发病率为1/15000~20000个活产儿^[2]，发病年龄90%小于3岁^[3]。基于人口数量和出生率，我国估计每年新发约1100例，仅次于印度^[4]。我国目前治疗RB常用的方法是眼球摘除^[5]，死亡率高达30~40%^[6]；而发达国家已达90%~97%，不少患眼治疗后还保持一定的视力^[7]。随着我国人民生活水平的提高，这种单纯眼球摘除已经不能满足提高患者生活质量的需求。如何在提高患儿的生存率同时，提高眼球的保存率，成为我国目前主要的研究发展方向。北京同仁医院自2006年开始，采用眼科手术（包括眼球摘除、眶内容剜出、激光光凝和冷冻）或联合全身系统化学治疗（化疗）方法对确诊为RB的患儿进行治疗，保存了部分患儿的眼球，为提高患儿的生存质量奠定了基础。现将66例RB患儿资料总结如下。

1 对象和方法

    自2006年8月至2007年9月在北京同仁医院眼科收治的RB患者66例82眼，其中男性36例，女性30例。就诊年龄2个月至10岁，平均17个月。单眼发病50例（75.8%），平均年龄22.8个月；双眼16例（24.2%），平均6.2个月。首发症状为白瞳48眼（58.5%）；青光眼12眼（14.6%）；斜视10眼（12.2%）；视力下降6眼（7.3%）；合并眶蜂窝织炎、前房积脓、玻璃体混浊等其它异常者6眼（7.3%）。

所有患儿均行以下检查：眼科超声检查（B超/彩色超声多普勒CDI），CT（双眼或CT怀疑视神经增粗者行MRI）检查；全麻下前节检查，间接镜眼底和RetCam（婴幼儿眼底照相机）眼底照相检查；同时儿科医师行腰椎穿刺（腰穿）和骨髓穿刺（骨穿）检查。根据检查结果，依照国际眼内视网膜母细胞瘤分级[见表1]IIRC（International Intraocular Retinoblastoma Classification）^[8]分级并以此选择不同的治疗方法：A期，局部治疗，包括激光光凝（波长532nm或810nm的二极管固体激光，功率200~300mW，持续时间800~2000ms）和冷冻（CO₂冷冻机，每次冻融各1分钟，连续3次）；B期：以局部治疗为主辅以化疗,化疗方案为CCTV（环孢霉素5~20mg/kg、卡铂560mg/m²、替尼泊苷230mg/m²、长春新碱1.5mg/m²），每3~4周为1疗程，一般3疗程；C期：依肿瘤大小，先行3~6疗程化疗，肿瘤缩小后给予激光或冷冻治疗；D期：单眼患者建议直接摘除眼球；双眼患者先行6疗程化疗，再结合局部治疗；同时将无治愈希望的眼球摘除；家长拒绝眼摘的，可先行3疗程化疗，依据肿瘤反应情况，选择眼摘或者继续保守治疗。E期：建议直接摘除眼球；双眼患儿则参照D期；考虑为视神经受侵犯者，先行3~6疗程化疗，择期摘除眼球或眶内容剜出。

    所有眼球摘除或眶内容剜出者，依据病理报告中肿瘤的侵犯范围，再决定是否继续给予化疗。所有病人治疗结束后必须按规定时间严格随访6个月以上并且没有复发或者转移；眼球摘除者，健眼每3月复查，1年后每6月复查；带瘤眼每月复查，肿瘤消失或完全钙化后再复查3次，然后按健眼标准复查；所有复查均在手术室全麻下，瞳孔散大后、使用巩膜压迫器、间接眼底镜和RetCam检查眼底，要求检查全部视网膜（达到锯齿缘）。

    肿瘤治愈/眼球保存成功标准：眼球保存者肿瘤彻底消失成瘢痕组织或者彻底钙化；眼球摘除者没有眶内复发或转移（治疗前已经有转移的例外）；并且随访6个月以上。例如图1可见孤立肿瘤位于周边视网膜，直径小于3毫米，分级为A期；图2可见冷冻治疗后肿瘤消失，仅见瘢痕组织；图3 可见孤立的较大肿瘤，直径大于3毫米，分级为B期，图4可见化疗联合局部治疗后肿瘤彻底钙化。

2 结果

对66例共82眼按照IIRC进行分级^[8]，A期5眼（6.1%），B期6眼（7.3% ），C期5眼（6.1%），D期15眼（18.3%），E期51眼（62.2%，包括球外转移者5眼）。所有患儿的脑脊液（CSF）和骨髓细胞学检查，仅1例E期患者脑脊液发现肿瘤细胞，占总人数的1.5%，所有骨髓检查未见异常。影像学检查未发现三侧性视网膜母细胞瘤，4例E期患儿治疗前发现有视神经受侵犯（其中1例为CSF阳性）。

       随访时间6至13个月，平均8.6个月。治疗结束后，成功保存眼球22眼，占总数的26.8%，A~E期分别为5、6、5、4、2眼，分别占各期治疗眼的100、100、100、26.7、3.9%；死亡共5例（4例E期治疗前已经转移，1例继发感染），占总人数的7.6%；眼球摘除58眼和眶内容剜出2眼，占总数的73.2%，A~E期分别为0，0，0，11，49眼，分别占同期治疗眼的0，0，0，73.3，96.1%；因本组患儿年龄小，大部分无法检测视力。化疗的并发症包括呕吐、脱发、腹泻、便秘、粒细胞和血小板减少、肝肾功能损害等，这些副作用在给予对症治疗或者化疗停止后全部恢复；1例患儿因继发消化系统感染而死亡。

3        讨论

视网膜母细胞瘤作为儿童眼内恶性程度最高的肿瘤，挽救患儿的生命是最主要的；所以早期大部分医生采用眼球摘除术治疗眼内期的RB，我国目前仍然以此种方法为主要手段^[5]。国际上自1990s开始，采用综合治疗方法（化疗联合局部治疗）取得了满意效果^[9]；化疗联合眼科局部手术治疗逐渐成为国际上RB的一种新的治疗模式^[10]。随着我国人民生活水平的提高，人们对生活质量的要求也越来越高；许多RB家长希望在保证患儿生命的同时，尽可能地保存患儿眼球，提高患儿将来的生活质量。近几年，国内一些专家也呼吁学习国际上先进的治疗方式，提高我国RB患儿的眼球保存率^[11]。

自2000年开始，国内一些医生尝试在少量RB的治疗中使用化疗，主要针对眼内期的患儿，取得了较好结果^[12-14]。北京同仁医院眼科联合儿科，自2006年8月开始采用眼科手术或联合系统化疗的方法治疗RB，至2007年9月共有66人完成治疗并且随诊6个月以上。从治疗结果中可以看出，有22（26.8%）只眼球得以保存，说明这种综合治疗方法是有效的；尤其是一些早期病例（A~C期），眼球保存率更高（本组资料为100%）。因此，如何早期发现肿瘤，减少漏诊非常重要。据报道，眼内肿瘤的误诊率高达11.14%^[15] 。除了常规的超声和影像学检查外，我们增加了全麻下RetCam眼底检查，可以更加直观地对肿瘤诊断与鉴别；例如图1所示，周边部锯齿缘附近的较小肿瘤，在B超与CT上很难发现，门诊常规检查也容易漏诊；我们在全麻下利用RetCam配合巩膜压迫器，可以清楚发现肿瘤。所以，全麻下的RetCam检查是早期发现肿瘤的一个重要方法。

针对RB的分期，目前采用较多的是R-E（Reese-Ellthworth）^[16]分期，共分5个大组10个亚组。R-E分期是1960s提出的、指导以EBRT（外定向放疗）为主要治疗方法的。现在，局部治疗或联合化疗已经成为RB的主要治疗方法，R-E分期已不能满足临床工作的要求；2005年Linn Murphree收集世界20多个RB中心的数据，分析研究后提出IIRC分期^[8]，指导临床医生选择最佳的治疗方案，并对预后做出评估。例如A期肿瘤较小（小于3毫米），又远离重要组织，采用激光或者冷冻就可以治愈[图1，2]；对于B、C中期肿瘤，需先行化疗，待肿瘤缩小后再联合局部治疗，这样可以明显提高眼球保存率，例如本组中B、C期的眼球保存率高达100%[图3~6]；而对于D、E晚期肿瘤，眼球保存率很低（D期26.7%、E期3.9%），眼球摘除是最佳选择；当然对于一些特殊病例，例如无玻璃体种植，内生型的肿瘤，可以先试行化学减容治疗，如果肿瘤缩小钙化非常明显，可以考虑继续化疗并联合局部治疗，如图7所示，巨大肿瘤占据下方近半个眼球，伴视网膜全脱离，无玻璃体种植，网膜下可见少量细小种植，分级为D期；图8可见，综合治疗后，肿瘤明显缩小并钙化，未见活动性的肿瘤。对于这些病例，要严密观察，及时处理复发或新发的小肿瘤。

    目前，国际上RB的主要化疗方案是CEV/CTV（卡铂、依托泊苷或替尼泊苷、长春新碱）^[17]；国内一些医院也采用类似方案^[18]。我们在此基础上增加了环孢霉素A成为CCTV方案，具体由儿科医生负责实施。据文献报导，环孢霉素A可以抑制RB细胞P-糖蛋白的高度表达，阻断细胞膜上的多重耐药泵，减少肿瘤细胞的耐药^[19]。化疗不仅能杀死肿瘤细胞，同时还可以促进视网膜下液的吸收[见图7和图8]，有利于脱离的视网膜复位，增加了保存眼球的可能性^[13]。当然，化疗也有一些副作用，如脱发、腹泻、呕吐等在停药后即可自愈；粒细胞减少可以通过对证治疗（注射粒细胞刺激因子G-CSF）得以提高；对于化疗药物的神经毒性（四肢麻木、腿部疼痛等），可以给予申捷和腺苷钴胺等神经营养药物对症治疗；化疗期间患儿抵抗力低下，容易继发感染，例如本组5例死亡病例中有1例为4个月婴儿，在化疗第一疗程第四天继发感染，经B型超声检查证实为“急性阻塞性感染性胆囊炎”，发病急，进展快，造成死亡。所以，肿瘤医生必须经过严格的相关专业培训，在化疗期间应密切观察病情，积极给予对症治疗。另外4个死亡病例是病人就诊时，影像学检查考虑球外视神经或颅内受侵犯，其中1例脑脊液发现肿瘤细胞，手术后的病理报告得到证实。由此可见，经视神经侵犯到颅内是RB致死的主要原因；术前腰穿与骨穿检查很重要，虽然阳性率较低，但是阳性结果往往是预后不好的指征。本组病例中共有5人死亡，占总数的7.6%，死亡率较低；由于随诊时间尚短，需进一步观察。

    总之，RB是婴幼儿眼内第一恶性肿瘤，化疗联合局部治疗是目前国际上主要治疗方法，尤其是针对早、中期患儿，眼球摘除并非唯一的选择^[12~14，18]。眼科局部治疗或联合系统化疗，可以挽救许多儿童的眼球，使其中部分患儿有可能保存一些视力，对其将来的生活产生积极的影响。另外，从本组病例中也可以看出，我国RB以D、E晚期为主（本组约占总数的80%，66/82），这就决定了眼球摘除仍为我国目前的主要治疗方法，所以眼球保存率较低（本组中D、E晚期眼球保存率为9.1%，6/66）；因此，我们下一步的工作是如何提高RB的早期发现率，采用眼科手术或联合系统化疗的方法，从而提高我国RB的眼球保存率和患儿将来的生活质量。

表1 国际眼内视网膜母细胞瘤分级IIRC

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