四、TIGR基因突变与POAG

　　Stone等［3］的研究表明：TIGR基因突变对部分POAG患者的发病起一定作用。据估计，约超过3％的POAG患者与TIGR基因突变有关；在美国约有10万青光眼患者因TIGR基因突变而患病［3］。基因突变为氨基酸替代突变，肯定的突变已经有数个种族的报告，包括Pro370Leu、Gln337Arg、Gly367Arg、Gln368STOP、Ile477Ser、Asn480Lys 、Ile499Phe等突变，这些突变均集中在第3外显子区域［7］，该位置相当于TIGR蛋白C末端的嗅觉介导素样区，此区域与嗅觉介导素40％同源，嗅觉介导素是嗅神经上皮的细胞外基质，与细胞结合活性有关。故有人推测该位置的突变将导致编码蛋白的改变，阻碍蛋白的吸收与代谢，造成蛋白的堆积并阻止房水流出使眼压升高，这种异常的眼压调节最后导致不可逆的青光眼性视功能损害［8,9］。

　　五、我国POAG患者TIGR基因突变

　　鉴于我国与西方国家青光眼患者临床表现特征的差异，对我国POAG与TIGR基因关系的研究则相当重要。我们应用SSCP进行突变筛选，然后进行克隆和测序。SSCP是一种高效、方便的突变筛选方法，能检出单个碱基的变化，已广泛用于遗传突变的筛选。本实验中，检出2例患者有异常带型，其表现为轻链泳动改变。筛选出的2例样本进行克隆、测序，并经重复确认，发现其中1例碱基序列无变化；另1例在TIGR基因第3外显子第388密码子由GAT突变为AAT, 氨基酸则由天冬氨酸替换为天冬酰胺，即Asp388Asn，氨基酸的这种改变可能使TIGR的结构或结合功能受到影响，从而影响蛋白的活性，如前所述导致一系列的改变。本研究结果提示，我国POAG患者发病可能与该基因的突变有关，突变的位置与国外报道的不同，而且突变率比国外的低，仅1.4%（1/70）。因此，我们推测可能是由于种族和地区的差异而导致发病机制的不同。

　　尽管我们已经从POAG患者中筛选出TIGR基因地点突变，但这种单个碱基改变对相应蛋白功能的影响及其在POAG发病中的确切意义，仍需进一步研究。目前，我们正在应用一些新的分子生物学技术检测转TIGR基因对小梁细胞的影响及其对相应蛋白功能的影响，应用基因芯片技术检测POAG患者的其他基因突变，以期能加深对POAG分子发病机制的了解，为今后从基因水平阻止POAG的发生、发展提供新的理论依据。

　　基金项目：国家自然科学基金（39770789、39800163）、广东省青年基金（980112）、国家教委博士点基金（9856）资助项目

参考文献

　　1，Sheffield VC, Stone EM, Alward WLM,et al. Genetic linkage of familial open-angle glaucoma to chromosome 1q21-q31. Nat Genet, 1993,4:47-50.

　　2，Suden S, Alward WLM, Nichols BE, et al. Fine mapping of the autosomal dominant juvenile open-angle glaucoma ( GLC1A) region and evaluation of the candidate genes. Genome Res, 1996,6:862-869.

　　3，Stone EM, Fingert JH, Alward WLM,et al. Identification of a gene that causes primary open angle glaucoma. Science, 1997,275:668-670.

　　4，Graff C, Urbak SF, Jerndal T, et al. Confirmation of linkage to 1q21- 31 in a Danish autosomal dominant juvenile- onset glaucoma family and evidence of genetic heterogeneity. Hum Genet, 1995,96:285-289.

　　5，Lichter PR, Richards JE, Boehnke M, et al. juvenile glaucoma linked to the GLC1A gene on chromosome 1q in a Panamanian family . Am J Ophthalmol, 1997, 123: 413-416.

　　6，Nguyen TD, Chen P, Huang WD, et al. Gene structure and properties of TIGR, an olfactomedin-related glyocoprotein cloned from glucocorticoid-induced trabecular meshwork cells. J Biol Chem, 1998,273:6341-6350.

　　7，Sarfarzi M.Recent advances in molecular genetics of glaucomas. Hum Mol Genet, 1997,6:1667-1677.

　　8，Polansky JR, Fauss D, Chen P, et al.Cellular pharmacology and molecular biology of the trabecular meshwork inducible glucocorticoid response gene product. Ophthalmologica, 1997,211:126-139.

　　9，Ortego J, Escribano J, Coca-Prados M, et al. Cloning and characterization of subtracted cDNAs from a human ciliary body library encoding TIGR, a protein involved in juvenile open angle glaucoma with homology to myosin and olfactomedin. FEBS Lett, 1997,413:349-353.

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