【摘要】Bevacizumab(avastin；Genetech，Inc.South San Francisco，CA)是血管内皮生长因子的单克隆抗体，在脉络膜、虹膜和视网膜新生血管，白内障术后及中央静脉阻塞、糖尿病伴发的黄斑水肿，糖尿病性视网膜病变和镰状细胞视网膜病变伴发的玻璃体积血，以及早产儿视网膜病变激光后并发症等的治疗中均有显著的效果，具有广泛的应用前景。

许多生长因子，如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可以引起视网膜血管的渗漏和无灌注，在视网膜损伤中起重要作用。因此，对多种血-视网膜屏障破坏和新生血管形成起重要病理作用的眼病，抑制VEGF可能成为理想的治疗方法。Bevacizumab是全长的VEGF单克隆抗体，149kb，与VEGF有两个结合位点，能结合和阻断所有VEGF的异构体。
Bevacizumab用于眼科最早报道的是全身用药治疗渗出性年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)[1]，用药后最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)显著提高，中央视网膜厚度(central foveal thickness，CFT)降低，新生血管处渗漏减少。但是，以往报道bevacizumab全身应用可有危及生命的不良事件发生[2]，因此人们一直寻找降低其潜在危险的方法。2005年7月，Rosenfeld[3]在美国视网膜专科年会上首先提出bevacizumab玻璃体腔内注射治疗AMD继发的脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)和中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)有效，引起人们的广泛关注。

一、药物基础研究
1.安全性
1.1 全身用药：肿瘤治疗研究显示Bevacizumab联合其他化疗药物全身应用可有严重的不良反应，包括血栓栓塞、胃肠道出血、伤口不愈合或愈合延迟、肿瘤部位出血、充血性心力衰竭，可有蛋白尿及能用药物控制的高血压等，此外还可引起头痛、发热、乏力、恶心/呕吐、关节痛、咳嗽/呼吸困难、皮疹、鼻出血等[2]。
上述研究多基于对肿瘤患者联合化疗药物的并发症分析，对于全身情况较好而不能作玻璃体腔内注射bevacizumab的眼病患者能否进行全身用药仍是人们关注的问题。Geitzenauer等[4]研究提示全身和玻璃体腔内注射bevacizumab后早期治疗反应相似，1周到3个月BCVA和CFT明显改善，未见明显药物相关性不良反应。虽有这一初步报告，但对静脉用药的安全性和治疗持续合适时间等方面仍需进一步研究。
1.2 玻璃体腔内注射：理论上玻璃体腔内注射bevacizumab有全身吸收引起的不良反应，但其应用剂量仅为静脉注射的1/400[3]，可能以非结合形式到达血液循环，出现全身反应的可能性不大。
Bevacizumab的安全性和有效性在动物试验、离体研究和临床中均有证实。玻璃体腔内注射bevacizumab的安全性调查，收集了12个国家70个中心共计5228位患者注射7113次的资料。统计表明，眼部不良反应有：角膜擦伤、晶状体损伤、眼内炎、视网膜脱离、葡萄膜炎或炎症反应、白内障进展、急性视力下降、视网膜动脉阻塞、网膜下出血、视网膜色素上皮(retind pigrnent epithelium，RPE)脱离；全身不良反应包括血压增高、急性缺血性心脏病发作、脑血管意外或死亡，发生率均未超过0.21%。因此玻璃体腔内注射bevacizumab未增加药物相关性眼和全身不良反应的比率，短期应用具有安全性[5]。此外bevacizumab玻璃体腔内注射有引起一过性幻视或RPE撕裂的报道[6]，因此对伴较大浆液性色素上皮脱离(pigmen epithelium detachment，PED)的AMD患者应慎重[7]。
2.剂量
由于玻璃体腔内药物代谢动力学研究的局限，注射剂量基于动物实验研究，多为经验性用药，目前为1～1.25mg(0.04～0.05mL)。
在1期剂量递增研究中，45名CNV/AMD患者，分别单次玻璃体腔内注射了bevacizumab 1.0、1.5、2.0mg，注射后仅见注射部位结膜充血和结膜下出血，未见其他并发症。12周内平均BCVA提高；第1、6、12周BCVA均提高；12周时CNV稳定或减小。BCVA出现剂量依赖性：1.0mg组提高0.3行，1.5mg组提高0.6行，2.0mg组提高1.0行[8]。

二、临床应用
1.脉络膜新生血管(CNV)
1.1 渗出性AMD伴发的CNV：AMD是发达国家60岁以上人群首位致盲原因，对其伴发CNV的有效治疗有重要的经济社会学意义。Rosenfeld[3]首次报道玻璃体腔内注射bevacizumab治疗CNV/AMD有效后，bevacizumab对轻微典型型、隐匿型和典型为主型CNV短期应用均有效，没有明显的安全性问题。Lazic等[8]对102名轻微典型型和隐匿型CNV/AMD患者的前瞻性研究表明，注药后患者平均BCVA提高1.29行，CFT下降，差异均有统计学意义。Nguyen等[9]对1例玻璃体腔内bevacizumab注射后视力又明显下降的CNV患者行黄斑转位术，术中CNV部位没有出血。取CNV行组织病理学检查，在脉络膜及CNV成分中均未见毛细血管，提示bevacizumab注射后VEGF“消退”的结果，内皮通道对VEGF下调高度敏感。
1.2 其他疾病伴发的CNV：对伴发CNV的高度近视眼静脉注射[10]或玻璃体腔内注射[11]bevacizumab后CNV渗漏减少，平均BCVA提高。视乳头旁CNV[12]及血管样条纹[13]伴CNV患者，注药后BCVA显著提高，浆液性脱离几乎完全吸收，CNV未见明显渗漏。
2.虹膜和视网膜新生血管
2.1 糖尿病视网膜病变：研究表明[14]玻璃体腔内注射bevacizumab短期内可使增殖性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)继发玻璃体积血(vitreous hemorrhage，VH)的患者视力改善，VH快速吸收；使虹膜和视网膜新生血管迅速消退，渗漏减退在注射后24h即可见[15]；减少活动性新生血管复发频率及VH和PDR的严重程度，降低出现牵引性视网膜脱离(tractional retinal detachment，TRD)的危险，可作为全视网膜光凝(pan retinal photocoagulation，PRP)的辅助手段，甚至使PDR患者避免玻璃体手术。如果这种作用长期、安全、有效，那么bevacizumab有可能取代PRP成为PDR的首选治疗手段[14]。此外，对虹膜红变患者注药后常规小梁切除术中未见出血，如果这个应用对其他新生血管性青光眼的滤过性手术也都有效，则可以考虑小梁切除术前眼内注射bevacizumab[16]。
2.2 镰状细胞性视网膜病变：Siguelka等[16]报道1例伴VH和视网膜新生血管的镰状细胞视网膜病变患者，玻璃体腔内注射bevacizumab后BCVA提高，视网膜新生血管完全消退。
2.3 早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)：前段缺血是激光术后少见并发症，预后极差。Shah等[17]报道后极部急进性ROP患者激光术后引起前段缺血，出现低眼压、眼前节纤维血管增殖及虹膜新生血管1例。玻璃体腔内注射bevacizumab0.75mg后1周起至10周所有虹膜新生血管及增殖的眼前节纤维血管完全消退，屈光间质透明，眼压恢复正常；随访至10个月ROP明显消退。因此作者认为bevacizumab能有效治疗ROP激光后的并发症，而且对视网膜正常血管的发育没有不良影响。但该报道随访时间尚短，bevacizumab应用于ROP能否影响患者全身的正常发育目前还不能肯定，其长期的安全性和有效性仍待进一步研究[18]。
3.视网膜和黄斑部液体的吸收
3.1 AMD伴发的PED：AMD引起的视力下降最常见原因为CNV渗漏继发的视网膜内和视网膜下液体的积聚。玻璃体腔内注射bevacizumab后的患者，PED形态上改善，BCVA提高[18]。全身应用bevacizumab对伴有PED的CNV/AMD，尤其双侧病变、不适宜玻璃体腔内注药者也显示有很好的应用前景，患者PED平均高度及直径明显减少，BCVA明显提高。
3.2 视网膜中央静脉阻塞(CRVO)：Iturraldet等[19]对CRVO继发黄斑水肿的患者玻璃体腔内注射bevacizumab后3个月内平均CFT显著降低，BCVA显著提高，没有短期安全性问题。此外，作者认为所有CRVO眼都不同程度的缺血从而引起VEGF的释放，对将CRVO分为缺血型和非缺血型的传统分类提出了质疑。
3.3 白内障术后黄斑囊样水肿(cystoid macular edema，CME)：玻璃体腔内注射bevacizumab可以显著减少白内障术后的慢性CME，用于使用激素有副作用或不敏感的患者。但是因观察时间较短，CME仍有复发可能。
3.4 糖尿病伴发的黄斑水肿：前瞻性研究[20]证实bevacizumab玻璃体腔内注射对其他方法治疗无效的弥漫性糖尿病黄斑水肿治疗效果好，治疗眼CFT降低，BCVA提高，1/3患者视力提高至少3行。此外，bevacizumab可能具有潜在抑制角膜新生血管化，使角膜恢复透明和轻度抗炎作用。
三、前景
1.Bevacizumab与其他方法治疗CNV的比较
CNV是发达国家老年人的主要致盲眼病，可使90%的AMD患者视力丧失。光凝可减少严重视力下降的风险，但对中心凹下、较大或隐匿型CNV等多种情况无法应用。光动力学治疗可能能稳定各型CNV，但单独或联合应用对轻微典型型和隐匿型效果有限，更重要的是其作用在于减慢视力下降而不是提高视力；且价格昂贵，不能为众多AMD患者所接受。Pegaptanib(Macugen，Eyetech Pharmaceuticals，New York，NY，USA)是VEGF-165的特异性抗体，能减慢渗出性AMD患者的视力下降，但对伴典型为主型或隐匿型或面积大于4个视盘面积的CNV患者，不能显著减少其中度视力丧失(＜3行)的发生[21]。Ranibizumab (Lucentis，Genetech)是人类重组VEGF抗体，可使轻微典型型、隐匿型和典型为主型CNV患者视力稳定或提高[22]，已被批准用于眼科治疗，但其价格较高，不适宜广泛应用。Bevacizumab和ranibizumab来自相同的鼠单克隆抗体，二者治疗效果均优于其他方法，但bevacizumab半衰期更长，允许更长的注射间隔；且其价格较后者有明显的优势，依剂量不同每次费用仅17～50美元，约为后者的1%～2.6%，有令人鼓舞的应用前景。Bevacizumab联合PDT、pegaptanib、ranibizumab、曲安奈德等可能减少再治疗次数及药物不良反应，提高治疗效果，有待进一步尝试。
2.展望
综上所述，短期临床资料表明bevacizumab在治疗渗出性AMD、高度近视眼、血管样条纹等伴发的CNV、视乳头旁CNV、虹膜和视网膜新生血管、白内障术后及CRVO、糖尿病伴发的黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变和镰状细胞性视网膜病变伴发的VH、以及早产儿视网膜病变激光后并发症的治疗均有显著的效果，治疗眼视力稳定或提高，可减轻PDR或黄斑部增殖性病变的牵引，抑制或减少手术中出血，并具有抗炎作用；对其他新生血管性疾病，如角膜新生血管、脉络膜血管瘤等眼内肿瘤性疾病可能有较好的治疗效果，有广阔的研究和应用前景。需要强调的是bevacizumab能改善上述疾病的严重程度，但它本质上是一个治标不治本的药物；其长期的安全性和有效性尚有待进一步研究。目前bevacizumab在我国仍未被批准用于临床，本文将为其基础性研究和进一步的临床应用提供有力参考。

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