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慢性高眼压大鼠视神经中小胶质细胞/巨噬细胞的激活研究

http://www.cnophol.com 2008-7-30 10:36:56 中华眼科在线

 

    3.2  小胶质细胞在视网膜免疫反应中的作用  由于血—脑屏障将中枢神经组织和免疫系统分开,正常情况下免疫系统的细胞和分子不能进入脑组织。视神经作为中枢神经系统的一部分,在正常情况下也属于免疫赦免区。近来研究发现,在某些视网膜和视神经疾病的病理过程中,血—视网膜屏障受到损伤,外周免疫细胞可以进入视网膜,而小胶质细胞在视网膜的免疫反应中起着重要作用。?譹?訛递呈抗原作用:小胶质细胞是目前已知的视网膜抗原递呈细胞,其具有外周巨噬细胞相同的表面标记及效应分子,如MHC-I、MHC-II、CR3受体和Fc受体,并表达低水平的CD4抗原和B细胞共同抗原等。在特异性免疫应答中,绝大多数抗原都经过小胶质细胞/巨噬细胞摄取、加工、处理、递呈抗原并激发特异性免疫应答。小胶质细胞摄取抗原后在细胞内加工,精选出免疫原性多肽,后者与胞内MHC-II类分子结合成复合物,并被递呈给辅助性T细胞,进行免疫应答[7]。?譺?訛免疫调节作用:小胶质细胞通过递呈抗原和分泌各种细胞因子而激活或增强免疫应答,起到免疫调节的作用。在正常视网膜和视神经中,小胶质细胞一般处于静止状态,但易被微小的病理变化所激活,激活状态的小胶质细胞可表达大量与炎症及吞噬作用密切相关的受体和因子,如分泌生长因子等,并吞噬损伤的神经元、胶质细胞碎片以及外来抗原,对机体产生有益的保护效应。而小胶质细胞在特定的条件下也可通过免疫增强导致神经系统的病理损伤[8],如可以产生大量的超氧阴离子、一氧化氮、花生四烯酸衍生物、兴奋性氨基酸以及其他一些潜在的神经毒素,如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)、白介素-1β、干扰素-γ,导致神经元死亡。

    3.3  慢性高眼压下小胶质细胞/巨噬细胞的激活   最近一些研究结果提示小胶质细胞参与了青光眼视神经病变的过程。Neufeld[9]研究发现,在青光眼患者视乳头中,该细胞发生活化,细胞形态与分布均发生了变化。他们还发现,青光眼视神经星形胶质细胞和小胶质细胞中TNF-α等毒性因子的表达明显增高,而TNF-α具有介导细胞凋亡的作用。Yuan等[10]发现在青光眼动物模型中,仅在眼压升高2 h,小胶质细胞标志物OX-42的表达就已经明显增加,并且早于视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells,RGCs)的死亡。Naskar等[11]也观察到,在大鼠青光眼活体眼中,小胶质细胞吞噬了被荧光标志的RGCs,并在未死亡的RGCs周围亦有小胶质细胞的聚集。

    本实验发现,大鼠慢性高眼压后第1周即可见实验眼视神经中小胶质细胞/巨噬细胞数量明显多于同期对照眼,并且细胞形态发生了改变,细胞体积增大,多呈阿米巴形、条形。随着实验时间的延长,第2周至第8周实验眼视神经中小胶质细胞/巨噬细胞数量逐渐减少,但与同期对照眼相比,差异仍有显著性。术后第12周实验眼视神经中小胶质细胞/巨噬细胞的数量与同期对照眼相比差异已无显著性。我们前期的实验发现,通过本方法制作的高眼压模型在术后第8周时其视神经凹陷才逐渐开始扩大(另文待发表)。通过与前期的实验结果相匹配,发现小胶质细胞/巨噬细胞的激活早于视神经的损伤,这与Yuan和Naskar等的结果基本一致[10-11]。

    关于小胶质细胞的变化与青光眼视神经病变的因果关系目前尚不能确立。近年来,通过对阿茨海默氏病、多发性硬化和帕金森氏病等研究发现[2],这些患者青光眼的发生率明显高于正常人数倍,而它们在疾病性质方面同属于神经退行性疾病。对上述这些神经系统疾病的发病机制的研究已经证实活化的小胶质细胞通过释放多种因子和自由基介导了这些神经退行性疾病。小胶质细胞是否也介导了青光眼视神经损害,是非常值得研究的课题。

【参考文献】
[1] Tezel G, Wax MB. The immune system and glaucoma[J]. Curr Opin Ophthalmol,2004,15(2):80-84

[2] Bayer AU, Keller ON, Ferrari F, et al. Association of glaucoma with neurodegenerative diseases with apoptotic cell death: Alzheimer's disease and Parkinson's disease[J]. Am J Ophthalmol,2002,133(1):135-137.

[3] Ross GD, Atkinson JP, 赵成三,等. 补体受体的结构和功能[J]. 国际免疫学杂志,1986,2(1):39-42.

[4] Chen L, Yang P, Kijlstra A. Distribution,markers,and functions of retinal microglia[J]. Ocul Immunol Inflamm,2002,10(1):27-39.

[5] Lam TT, Kwong JM, Tso MO. Early glial responses after acute elevated intraocular pressure in rats[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci,2003,44(2):638-645.

[6] Zhang C, Lam TT, Tso MO. Heterogeneous populations of microglia/ macrophages in the retina and their activation after retinal ischemia and reperfusion injury[J]. Exp Eye Res, 2005,81(6):700-709.

[7] Wierzba Bobrowicz T, Schmidt-Sidor B, Gwiazda E, et a1. Major histocompatibility complex class II expression in the frontat and tamperal lobes in the human fetus during development[J]. Folia Neuropathol,2000,38(2):73-77.

[8] Provis JM, Diaz CM, Penfold PL. Microglia in human retina:a heterogeneous population with distinct ontogenies[J]. Perspect Dev Neurobiol,1996,3(3):213-222.

[9] Neufeld AH. Microglia in the optic nerve head and the region of parapapillary ehorioretinal atrophy in glaucoma[J]. Arch Ophthalmol,1999,117(8):1050-1056.

[10] Yuan L, Neufeld AH. Tumor necrosis factor-alpha: a potentially neurodestructive eytokine produced by gila in the human glaucomatous optic nerve head[J]. Glia,2000,32(1):42-50.

[11] Naskar R, Wissing M, Thanos S. Detection of early neuron degeneration and accompanying microglial responses in the retina of a rat model of glaucoma[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci,2002,43(9):2962-2968.

上一页  [1] [2] 

(来源:《眼视光学杂志》2008年2月10卷2期)(责编:zhanghui)

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