4　角膜细胞因子的相互作用

　　机体内多种细胞因子及其受体可以互相影响、互相制约，从而构成了一个复杂的、完整的细胞因子网络，共同调节细胞和组织的正常生理和病理生理过程^［33］。角膜中细胞因子网络同样存在这种复杂的网络。细胞因子及其受体可通过正向或负向作用调节着其它细胞因子及其受体的表达^{［19，34，35］}。TGF-β1能增加角膜内皮细胞FGF的生物活性，将TGF-β1加入培养兔角膜成纤维细胞中作用24h后发现角膜成纤维细胞高亲合型EGFR数目增加约10倍，表明TGF-β1能促进培养兔角膜成纤维细胞高亲合型EGFR的表达^{［19，34］}。EGF和TGF-α均能正向调节角膜成纤维细胞LIF和HGF mRNA的表达，而负向调节KGF和M-CSF mRNA的表达，TGF-α正向调节LIF和HGF的作用较EGF的调节作用强；TGF-α也能正向调节成纤维细胞bFGF、TGF-β1、EGFR、PDGFR-β mRNA的表达^［35］。TGF-α和EGF在许多细胞中具有相同的生物学作用，且结合相同的受体EGFR^［18］，但TGF-α的生物效应较EGF强，这可能是由于EGF促进EGFR变性的效应较TGF-α强^［36］,或者是由于EGF和TGF-α具有不同的细胞内信号之故^［37］。

　　PDGF-BB调节角膜成纤维细胞细胞因子的方式与TGF-α相似，其不同之处在于PDGF-BB对bFGF和LIF的正向调节和对KGF的负向调节效应较TGF-α强，且对HGF的正向调节作用时间较TGF-α晚约24h，另外，PDGF-BB还能促进IL-8 mRNA的表达^［35］。

　　Wetzler等^{［38，39］}报告IL-1β能促进人骨髓基质细胞和鼠成骨细胞LIF mRNA的表达，Li等^［35］发现IL-1β能促进角膜成纤维细胞bFGF和LIF、HGF mRNA的表达，并且作用较TGF-α和PDGF-BB强，表明IL-1β更能激活成纤维细胞，但IL-1β不影响TGF-β1 mRNA的表达；IL-1β也能正向调节EGFR和负向调节PDGFR-β和IL-1R mRNA的表达，同时IL-1β也能增加角膜成纤维细胞IL-8和M-CSF mRNA的表达，表明IL-1β能参与炎症反应过程。角膜中I类细胞因子对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类细胞因子或受体的作用，见表1。

表1　Ⅰ类细胞因子对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ

　　和Ⅳ类细胞因子或受体的作用

注：— 表示无作用；↑表示正向调节；↑↑表示强的正向调节；↓表示负向调节；↓↓表示强的负向调节

　　5　研究角膜细胞因子网络的意义

　　角膜损伤发生后，通过修复过程既可以恢复角膜组织正常结构和功能，又可导致角膜瘢痕形成，这是同一事物的两个方面。上皮-基质相互作用在伤口愈合过程中具有重要作用。细胞外基质、细胞膜关联分子和细胞因子参与伤口的愈合过程，并且三者之间是相互作用和相互影响的^［13］。许多细胞因子相互关联，形成复杂的细胞因子网络，参与角膜伤口愈合过程的调节，因此研究角膜细胞因子网络对调节角膜伤口愈合，减少瘢痕形成具有重要意义。

　　细胞因子调节着细胞外基质的产生。Keski-Oja等^［40-42］报告TGF-β1通过增加Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA的表达而促进成纤维细胞产生Ⅰ、Ⅲ型胶原；Rhagow等^［43］发现TGF-β1能促进成纤维细胞产生纤维连接蛋白。TGF-β1不仅只是促进细胞外基质的产生，同时它还通过减少蛋白酶的合成和分泌和增加蛋白酶抑制剂的合成而间接增加细胞外基质产量^［44］。PDGF在伤口愈合过程中具有重要作用，Brown等^［45］报告PDGF能促进成纤维细胞合成胶原。TGF-α通过TGF-α-EGFR轴调节着角膜上皮-基质的相互作用，同时TGF-α通过正向调节TGF-β1和PDGFR-β mRNA的表达而增加伤口愈合过程中细胞外基质的产生^［46-48］。IL-1β通过IL-1β-IL-1R轴调节着角膜上皮-基质的相互作用，同时IL-1β通过正向调节bFGF和LIF而激活成纤维细胞参与组织修复过程。另外IL-1β正向调节成纤维细胞HGF mRNA的表达，促进损伤后角膜上皮细胞增生和成纤维细胞移行^［35］。细胞因子除促进细胞外基质产生外，还调节着细胞膜关联分子的表达，Heino等^{［49，50］}报告TGF-β1能增加细胞膜表面细胞粘合受体的表达而促进细胞与细胞外基质的粘合。

　　总之，细胞因子网络的研究对探讨角膜创伤修复的确切机制及调节角膜创伤后瘢痕的形成具有重要意义。

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