讨论　　RDS、Rh基因被认为是与RP发病相关的基因，对RP的Rh基因突变在国内外有较多研究报道，而RP的RDS基因突变在国内尚未见报告。我们对同一家系的2例RP患者进行测序分析，显示RDS基因216密码第2个核苷酸出现了C→T突变（Pro216 Leu），分析与上述突变相对应的眼部表型，探讨RDS基因Pro216 Leu 突变与RP眼部表型的关联及RDS基因突变导致RP的发病机制。

　　1.RDS基因突变与眼部表型的关联：RP是一组遗传异质性和临床异质性较强的疾病。遗传异质性除表现为遗传方式的多样性外，还表现为有多种基因突变存在；临床异质性则更为多样化，不同家系的RP临床表现各不相同。

　　Rishman等^［5］报道2个有RDS基因Pro216 Ser突变的美国RP家系的眼部表型，其中一个家系的4例RP患者均有RDS基因Pro216 Ser突变（216密码第1位核苷酸C→T），在20～30岁时出现夜盲症状，30岁左右视力开始下降或出现周边视野变窄，眼底改变为弥散型RP，并伴有脉络膜萎缩，其中2例有黄斑中心窝萎缩样损害(atrophic-appearing foveal lesion)，1例可见黄斑部视网膜前膜，1例有黄斑部色素沉着。另一家系的先证者也有RDS基因Pro216 Ser突变，39岁时出现夜盲，眼底检查可见典型的脉络膜萎缩伴黄斑中心窝萎缩样损害，视网膜上有数个散在的骨细胞样色素沉着。我们发现中国人RP患者有RDS基因Pro216 Leu突变（测序证实216密码第2位核苷酸C→T）的眼部特征，20岁时出现夜盲，视力开始下降，晶状体均有不同程度的混浊，视盘色淡，视网膜血管缩窄，各个象限赤道部及后极部有稀疏骨细胞样色素沉着和脉络膜萎缩，1例黄斑部有中心性晕轮状视网膜脉络膜萎缩，1例因晶状体混浊无法检查黄斑部。F-ERG检查显示视网膜杆体、锥体均呈反应熄灭型，视野为旁中心视岛残留或向心性收缩。由此可见RDS基因216密码子突变的眼部表型大致为弥散型RP伴黄斑部病变。

　　中心性晕轮状脉络膜萎缩的典型眼底改变为黄斑区边界清晰的凿孔状视网膜、色素上皮及脉络膜毛细血管萎缩区，FFA示黄斑区脉络膜毛细血管无灌注的弱荧光边缘绕以强荧光环，病变早期黄斑区呈斑点状透见荧光。本文中的先证者除有双眼对称的中心性晕轮状视网膜脉络膜萎缩外，尚有视盘颜色变淡，视网膜血管变细，赤道部及后极部视网膜可见典型的骨细胞样色素沉着，F-ERG也显示杆体及锥体反应消失。说明有RDS基因Pro216 Leu突变的眼部表现为弥散型RP伴中心性晕轮状视网膜脉络膜萎缩。

　　2.RDS基因突变与RP的分子发病机制：人RDS基因有2个内含子和3个外显子，编码在光感受器中的正常产物即盘膜边缘蛋白，该物质系杆体和锥体光感受器外节盘膜边缘区域的结构糖蛋白，是小鼠RDS基因蛋白产物的同源物。盘膜边缘蛋白对维持杆体和锥体盘膜结构的稳定性起着重要作用^［6,7］。

　　Travis 等^［7］用RDS的cDNA进行RFLP分析，发现一些RP家系与RDS基因连锁^［8］；RDS基因突变所致小鼠视网膜变性的病理改变为早期杆体和锥体光感受器功能异常增强，随之开始缓慢地变性，其表型与人类的RP十分相似。小鼠的这种遗传性视网膜变性与RDS基因突变的联系使RDS基因成为RP的重要相关基因。与RDS基因功能密切相关的蛋白结合位点均位于盘膜边缘蛋白在盘膜外间隙的2个转襻区域，216密码编码的氨基酸即位于此处，该区域在基因序列上高度保守，Pro216 Leu突变可能将影响盘膜边缘蛋白的二级结构及与相关蛋白的结合，从而导致RP的发生。尽管目前已查出RDS基因突变与RP的分子发病有关^［4］，但RDS基因导致RP的分子发病机制尚不十分清楚，亦未见突变RDS基因的转基因细胞和转基因动物的研究报道。多数研究结果是从RDS小鼠的各种分析中获得，有关确切发生机制尚需深入探讨。

图1　扩增RDS基因外显子2的RGR产物电泳图

图2　RDS基因的Pro216Leu突变酶解产物电泳图

图3　先证者的彩色眼底图像

图4　先证者的Coldmann视野图

　　作者简介：杨桦，博士后．

　　参考文献

　　1　Gilbert C, Rahi J, Eckstein M, et al. Hereditary disease as a cause of childhood blindness: regional variation. Ophthalmic Genetics, 1995, 16:1-10.

　　2　Sambrook J, Frish EF, Manistis T. Molecular cloning: a laboratory manual. 2nd ed. New York: Cold Spring Harbor Laboratory, 1989. 463-690.

　　3　Travis GH, Christerson L, Danielson PE, et al. The human retinal degeneration slow (RDS) gene: chromosome assignment and structure of mRNA. Genomics, 1991, 10:733-739.

　　4　Wells J, Wroblewski J, Keen J, et al. Mutations in the human retinal degeneration slow (RDS) gene can cause either retinitis pigmentosa or macular dystrophy. Nature Genet, 1993,3:213-218.

　　5　Fishman G, Stone E, Gilbert LD, et al. Clinical features of a previously undescribed codon 216 (proline to serine) mutation in the peripherin /retinal degeneration slow gene in autosomal dominant retinitis pigmentosa. Ophthalmology, 1994, 101:1409-1421.

　　6　Connell G, Basscom R, Molday L, et al. Photoreceptor peripherin is the normal product of the gene responsible for retinal degeneration in the rds mouse. Proc Natl Acad Sci U S A, 1991, 88:723-726.

　　7　Travis GH, Brennan MB, Danielson PE, et al. Identification of a photoreceptor-specific mRNA encoded by the gene responsible for retinal degeneration slow (RDS). Nature, 1989, 338:70-73.

　　8　Farrar GJ, Jordan SA, Kenna P, et al. Autosomal dominant retinitis pigmentosa: localization of a disease gene (RP6) to the short arm of chromosome 6. Genomics, 1991, 11:870-874.

（收稿日期：1999-05-21）

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