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3壳聚糖纳米给药系统的缓释特性
壳聚糖表面带有多价阳离子，能与不同类型的二价和多价阴离子相互作用形成凝胶，制备成纳米状态用于给药系统[3]。与一般纳米载药微粒相同，壳聚糖纳米微粒同样具有缓释、靶向和提高药物稳定性等优越性。壳聚糖纳米系统属于亲水凝胶骨架缓/控释系统，它的亲水性使其在酸性条件下（pH<5）发生溶胀形成凝胶，壳聚糖的亲水能力是控制药物释放的主要因素。药物释放特性还受微球制备方法和工艺条件控制，如浓度、壳聚糖/药物(重量比)、搅拌速率、佐剂的浓度和性质等[3]。体外释放还取决于溶解媒介的pH值、极性和酶的浓度[3]。Jameela等[30]的研究已经证实，药物的缓释程度与缓释时间的平方根有较好的相关性，药物通过壳聚糖微球基质的扩散过程实现了其缓释效应，且药物释放符合Higuchi方程[31]。药物释放过程包括微粒表面及浅层的药物释放、穿过溶胀基质的内部药物渗透、以及聚合物降解时的药物释放[3,30]，即微粒遇水后，表面吸附和浅层包被的药物即时溶解形成早期的首次突释，后经水合作用透明的多聚物微粒溶胀变成胶样基质，在释药系统周围形成一层稠厚的凝胶屏障，此时药物通过扩散作用穿过凝胶屏障而释放，释放速度因凝胶屏障的作用而被延缓，实现了缓释目的。Helw等[32]观察到壳聚糖载药纳米微粒有较高的初始缓释效应，在用药后第1h内约有20%～30%的药物释放。依此特性可制成缓释微球与微囊、缓释片、缓释颗粒和缓释小丸等。
不同类型的聚合物材料作为药物载体各有其特点，许多研究者根据需要对载体材料进行了修饰或复合，取长补短实现优势互补，尽可能得到符合实际需要的理想的药物载体。Wu等[33]制备出了壳聚糖磷酸甘油水凝胶(HTCC/GP)载体系统，具有如下特性：(1)对温度和pH值具有敏感性，易与活细胞、蛋白、酶或其他治疗药物结合；(2)在酸性条件下水凝胶溶解，药物释放快，在中性或碱性条件下释药速度因吸水而变慢；(3)透明，可注射，是一种新型的眼部药物递送的智能化载体。Krauland等[34]通过离子凝聚法制备了壳聚糖β环糊精纳米微粒，径粒大小约231～383nm，分别包载了胰岛素和肝素，载药量分别为85.5%～93.3%和69.3%～70.6%，径粒大小也增加为366～613nm，而表面电位无变化；药物体外释放研究显示，胰岛素释放（15min内释放84%～97%）较肝素释放（8h内释放8.3%～9.1%）快，药物释放依赖于药物分子的大小及其与纳米基质的相互作用。Mi等[35]制备了Chitin/PLGA(50/50)微球，包载苯丁酸氮芥体外呈两相释放，慢相药物释放可持续几天以上，提示具有药物载体的应用前景。
4壳聚糖纳米给药系统在眼科学研究中的应用
纳米粒与药物之间的结合，取决于药物本身的理化性质、所采用的聚合材料以及制备工艺。对各因素进行优化后，制得的以微球或纳米粒为载体的眼用给药系统与传统的给药方式相比，可显著增加药物在眼部的生物利用度。纳米状态的壳聚糖给药系统在眼科学中的研究目前多见于眼表给药。De Campos等[36]通过离子凝胶化法制备出了荧光壳聚糖纳米微粒(CSfl)，在体外测定了其稳定性和对细胞培养的毒性；在兔活体内测定了与兔角结膜细胞的相容性，结果显示：壳聚糖纳米微粒对眼部组织和体外细胞培养无毒性作用，不影响细胞活力；与对照组CSfl溶液相比，纳米微粒在眼表的存留时间延长，并可以渗入到角结膜上皮细胞内，有用于眼部给药载体的潜力。该研究组用相同方法制备了载有免疫抑制剂——环孢霉素（CsA）的壳聚糖纳米微粒，结果显示其在兔眼眼表的有效治疗浓度至少可达48h，而在内眼结构（如虹膜、房水和睫状体）和血液中的CsA水平极低或测不到。这样既延长了CsA在眼表（角结膜）的滞留时间，又避免了眼部（如角膜上皮缺损）和肝、肾和造血系统等全身性的毒副作用[37,38]。Diebold等[39]制备了壳聚糖脂质体纳米微粒（LCSNP），评估了其对兔眼结膜上皮细胞的毒性作用，结果显示：在体外它对结膜上皮细胞的毒性很低，细胞内的分布形式取决于LCSNP的组成；对实验兔眼行荧光显微镜检查，结膜上皮细胞对LCSNP的吸收多于角膜上皮细胞，且对眼部无刺激性。Enríquez等[40]研究了载有荧光素牛血清蛋白的壳聚糖纳米微粒（CSNPs）和人眼表上皮细胞在体外的相互作用，结果显示实验组的细胞存活率和增生能力与对照组无显著差异；实验组兔眼无炎症反应，荧光显微镜证实CSNPs通过主动转运机制进入兔眼表细胞，且与眼组织相容性好。而且，壳聚糖化学性质稳定，与角膜和房水具有相同的渗透压，并有良好的光学性能，不妨碍视力[41,42]。吕瑞勤等[43]制备了载有阿昔洛韦的壳聚糖纳米粒，平均径粒235nm，平均载药量为1.9%，观察了其体外药物释放过程，通过兔眼结膜囊给药测定药物动力学，观察了药物的生物利用度，结果显示：壳聚糖纳米粒促进了阿昔洛韦的眼部吸收，较市售滴眼液有更高的生物利用度。大量研究表明带正电荷的微粒在眼部组织的吸收显著高于带负电荷的。Motwani等[44]通过改良的乳剂扩散法设计制备了载有喹诺酮类抗菌药——加替沙星的PLGAPVACS纳米粒，径粒范围在318～556nm之间，CS包裹于PLGA表面，CS所携带的正电荷可以和眼内组织结构的负电荷相互作用，通过渗透穿过角膜上皮细胞将药物带入眼内，增加了眼内药物浓度。另外，相关研究表明，纳米粒在角膜炎症组织呈现更理想的黏附特性，有利于今后将药物设计成靶向于眼部炎症区域的给药系统。
5小结
方兴未艾的纳米技术提供了治疗眼科疾病的理想给药途径，它既可消除眼部特殊生理屏障对药物作用的阻碍，并可携带多种药物，同时也可减少给药次数及药物剂量，减少药物的毒副作用。而壳聚糖所具有的其他一般可降解药物载体所不能比拟的多种生物学特性，进一步丰富了药物载体的作用，摆脱了其他载体材料单一的用于控/缓释载体的局限性，使载体在实现载药的同时或之后也能发挥其本身所具有的一定作用。壳聚糖作为一种特殊的医用材料，已用于制备角膜接触镜片、隐形眼镜清洗液、人工泪液、医用黏弹剂、眼药膏或滴眼液载体或增稠剂、抗纤维增生药物等方面。目前，壳聚糖在眼部给药中的研究多集中于局部点眼或局部包埋治疗眼前节疾病，如干眼、炎症、青光眼和角膜移植术后等，而对于眼后节疾病应用研究较少。未来可通过选用不同脱乙酰度或相对分子质量的壳聚糖，制备适用于治疗眼后节疾病的理想的纳米药物载体，以实现眼后节疾病药物缓释治疗的目的。经化学修饰后的壳聚糖衍生物的理化特性更接近实际需要，扩展了其应用范围。但与传统材料不同，纳米生物材料的径粒大小、径粒分布或表面特性等一旦发生变化，都要对其安全性重新进行评价。
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