【摘要】 角膜在病理因素的作用下产生新生血管。角膜新生血管不但严重影响视力，而且导致角膜移植手术的失败。近年来，国内外对角膜新生血管的治疗取得迅猛发展，但角膜新生血管依然是目前最常见的致盲原因之一。本文综述了近年来角膜新生血管的药物治疗进展。
【关键词】 角膜新生血管 药物 治疗
0引言
正常的角膜是透明无血管的，在各种致病因素的作用下，形成角膜新生血管（corneal neovascularization, CNV）。虽然新生血管增强了角膜的防御能力，促进了损伤和炎症的修复，但CNV 可破坏角膜正常微环境，使眼前节相关免疫赦免偏离消失，显著增加了角膜移植片排斥反应的危险，而且瘢痕形成使角膜失去透明，严重影响视力。现在由角膜新生血管而致盲的患者日益增加。其治疗很棘手，近年来，国内外针对CNV 治疗研究的动物实验和临床试验亦大量进行，其中的许多结果显示出良好的临床应用前景。
1抗VEGF药物
大量研究表明, CNV的形成与血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor, VEGF) 的过度表达密切相关。针对VEGF自身及其信号转导通路的抗VEGF 治疗药物已成为当今的研究热点, 主要包括抗VEGF 单克隆抗体、抗VEGF 适体、VEGF Trap及VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂[1]。
1.1抗VEGF 单克隆抗体
贝伐单抗Bevacizumab, 又称rhuMAb, 商品名Avastin, 是人源化的抗VEGF 重组鼠单克隆抗体。贝伐单抗对VEGFA 的所有亚型都具有亲和力, 其抗新生血管的主要机制为阻止VEGF 与内皮细胞表面的VEGFR1 和VEGFR2 受体结合, 阻止血管渗漏和新生血管的形成, 从而使内源化VEGF的生物活性失效。贝伐单抗作为首个批准上市的VEGF 抑制剂, 用于转移性结直肠癌的治疗, 对眼科疾病的治疗已显示出良好的疗效。Kernt等[2]证明Avastin对眼睛前后节都没有毒副作用。玻璃体内注射贝伐单抗不仅对脉络膜新生血管有效, 对眼内其他部位的新生血管以及黄斑水肿也有一定的抑制效果。近来Hosseini等[3]认为Avastin能有效的抑制角膜炎症反应和角膜新生血管的生成，因而可能成为单纯疱疹病毒性角膜炎(HSK)治疗的新靶点。Manzano 等[4]报道制备大鼠硝酸银烧伤角膜新生血管模型，实验组用4g/L的Avastin滴眼液，而对照组用生理盐水，结果发现实验组新生血管面积明显少于对照组，有统计学意义。因而Avastin滴眼液有可能成为角膜新生血管治疗的新方法。DeStafeno等[5]报道球结膜下注射Avastin 2.5mg（0.1mL）治疗两例角膜新生血管，取得了很好的疗效。Avastin对于眼新生血管性疾病治疗效果明显,但有临床数据证明Avastin作用时间短，故其抑制新生血管的持续时间和用药的间隔时间有待进一步的研究。兰尼单抗(Ranibizumab), 又称rhuFabV2, 商品名为Lucentis,是第二代人源化的抗VEGF重组鼠单克隆抗体片断。兰尼单抗是由贝伐单抗的部分抗体片断衍生加工而成, 能够结合并抑制VEGF所有的活性异构体及其降解产物, 可以完全渗透视网膜全层[6]。与贝伐单抗相比较，后者因其较好的疗效和安全性以及相对低廉的价格，在眼科领域里广受关注。另外,Avastin 是完整的抗体, 而Lucentis是Avastin的部分抗体衍生而来, 因此,Avastin包括Fc片段可以激活补体系统更有效地抑制新生血管[7]。
1.2抗VEGF 适体
哌加他尼钠( aptamer) Pegaptanib sodium, 商品名Macugen, 是Eyetech 和辉瑞公司联合生产的抗血管内皮生长因子的核酸适体药物, 2004 年被美国FDA( food and drug administration) 批准用于治疗湿性老年性黄斑变性。适体是一种能与多种配体特异、高效结合的RNA 或DNA 片段。作为VEGF 的适体,Pegaptanib 只能结合完整的VEGF165, 而不会与其他VEGF异构体或仍有生物活性的VEGF165 裂解片断相结合。Pegaptanib 结合于VEGF 的肝素结合区, VEGF165 与Pegaptanib 结合后就不能再与VEGFR 结合, 从而使其无法产生活性。研究证明[8]Macugen对老年性黄斑变性，黄斑水肿，中央静脉阻塞，新生血管性青光眼的新生血管消退都有良好的效果。
1.3 VEGF Trap
VEGF Trap是Regeneron 公司基于Trap技术平台开发的一种强力VEGF 阻断剂, 是一类包含VEGFR1 和VEGFR2 细胞外区的融合蛋白。VEGF Trap与单克隆抗体相比, 对VEGF 有着更强的亲和力, 理论上在较低剂量时就能产生极大的药效。Verheul等[9]证明VEGF Trap能很好地抗VEGF,抑制肿瘤的生长和转移。Cursiefen 等[10]观察到VEGF Trap 能够明显地减少鼠在角膜移植术后角膜新生血管的形成, 并有效地延长了移植物的存活时间。
1.4 VEGFR酪氨酸激酶抑制剂
VEGFR 的酪氨酸激酶域是VEGF 信号转导的起点, 该域的活性通过受体和配体的结合而被激活, 阻断该位点可以有效的抑制VEGF 介导的血管生成作用, VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂可能比以VEGF 作为靶点的药物更为有效。有学者应用可溶性VEGFR3胞外片段中和VEGFR3 的抗体及可溶性VEGFR3融合蛋白可抑制淋巴管生成。Bock 等[11]用角膜缝线法制作角膜新生血管模型，治疗组用VEGFR3抗体mF431C1治疗，对照组用同等剂量的IgG治疗，发现治疗组淋巴管数量明显较对照组少，结果有统计学意义。由此说明mF431C1能够抑制角膜淋巴管的生长，从而抑制角膜新生血管的生长。我们设想VEGFR3抗体可能成为角膜移植排斥反应的新治疗方法。
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