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5.3糖尿病视网膜病变的关系 增殖性糖尿病视网膜病变( proliferative diabeticretinopathy ,PDR) 是糖尿病的常见并发症, 也是主要致盲眼病之一, 其特点是视网膜前新生血管和纤维血管膜的形成。已有研究表明, MMP 2 和MMP 9与新生血管形成[16]密切相关。刘东宁等[17]检测PDR患者20例视网膜前纤维血管膜MMP2与MMP9的表达，结果发现PDR增殖膜细胞染色阳性率分别为70%和85%，正常视网膜标本MMP2 和MMP9染色均为阴性。PDR 发生玻璃体积血患者的玻璃体腔内MMP9表达水平显著升高[18],彭惠等[19]观察苍鼠糖尿病模型视网膜中MMP2mRNA表达情况，实验结果可以证实MMP2参与了早期糖尿病模型视网膜结构的重塑,对新生血管的发生可能有重要作用. DR MMPs表达随病程进展升高,这可能是由于随着视网膜毛细血管基底膜的不断增厚,可致视网膜毛细血管大量狭窄甚至闭塞,导致视网膜缺血、缺氧,由于缺氧可促使血管内皮细胞在局部释放细胞因子(如TNFα, IL1)和血管活性物质(如vascular endothelial growth factor,VEGF)诱导了MMPs的表达升高,使视网膜毛细血管基底膜的加速降解,允许内皮细胞发生迁移,随着增殖的内皮细胞接触新的ECM可能产生的MMPs的类型和或水平也就会不同了[20,21].视网膜毛细血管内皮细胞的基底膜增厚及壁内周细胞的丧失是几乎所有的DR早期组织学改变的一个标志,基底膜的增厚能影响许多功能如血管通透性,细胞粘附、增殖分化及基因表达等,其成分的改变必然引起血管功能异常[22]。
5.4年龄相关性黄斑变性 年龄相关性黄斑变性（age related macular degeneration,AMD）特征是黄斑区脉络膜新生血管膜(choroidal neovascularization,CNV)形成。CNV形成早期,MMP活化是重要的一步。Lambert等[23]研究CNV动物模型,发现MMP2和MMP9基因联合表达缺失的小鼠,CNV产生明显少于MMP2、MMP9各自基因表达缺失的小鼠,这证明MMP2和MMP9联合作用对于CNV产生的重要性。Kohr等[24]用新型合成的MMP2、MMP9、MMP14的选择性抑制剂BPHA可有效抑制动物CNV产生。Murata等[25]用腺病毒转染表达TIMP2基因的大鼠RPE细胞,可抑制CNV发生。StetlerStevenson等[26]发现TIMP2是CNV抑制剂,可抑制生长因子刺激的人微血管内皮细胞增生,TIMP2抑制CNV机制可能也在于此。Jonas等[27]临床应用玻璃体腔内注射曲安奈德治疗AMD患者,取得良好疗效。SchmidtErfurth等[28]临床试验用套管精确球后给药治疗AMD患者,认为15mg剂量安全有效,可0.5a用药1次。Hoffmann等[29]发现钙调节剂可抑制脉络膜血管内皮细胞的增生,通过抑制碱性成纤维细胞生长因子的诱导作用,抑制MMP2产生。年龄相关性黄斑变性患者玻璃疣内部TIMP3 表达高, 抑制视网膜色素上皮视网膜色素上皮广谱的MMPs活性, 使蛋白分解减慢, ECM不正常堆积[30]。MMP2有新生血管形成同时伴有渗出的病变中有重要作用。老年人黄斑变性及其他黄斑部的变性都可由MMP与TIMP失衡引起,其中的MMP2、MMP9和TIMP3起着重要作用。Murata等[31]将表达TIMP2的逆转录病毒载体或对照体转染牛脉络膜内皮细胞，结果该脉络膜内皮细胞体外表现出降低内皮细胞迁移和血管形成的作用。然后将表达TIMP2的逆转录病毒或对照载体注射到激光诱导的猴CNV形成部位，对照组CNV损伤部位表现明显的渗漏，而实验部位只有表现微弱的高荧光。TIMP2基因治疗可能会成为未来AMD患者的CNV基因治疗的一个方向。
5.5视网膜母细胞瘤的关系 视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,Rb)是婴幼儿最常见的、危害性最大的眼内恶性肿瘤,新生儿发病率为1/15000～1/28000。龙华等[32]检测41例Rb组织切片中MMP2、MMP9的表达,结果均可见MMP2和MMP9的表达在Rb组织中明显高于正常视网膜,眼外期肿瘤明显高于青光眼期和眼内期肿瘤;有视神经浸润的肿瘤明显高于无视神经浸润的肿瘤,具显著统计学意义。这一结果提示MMP2和MMP9的表达水平与Rb的临床分期和视神经浸润有密切关系。在其他多种与Rb一样来源于神经外胚层的肿瘤中,MMP的变化与本结果类似。如在胶质细胞瘤中MMP2和MMP9的表达与肿瘤的病理级别相关,胶质细胞瘤Ⅲ、Ⅳ级中MMP2和MMP9的表达明显高于胶质细胞瘤Ⅰ、Ⅱ级[33,34]。葛蓁等[35]对32例RB常规进行MMP9、TIMP1、VEGF表达的测定，结果发现MMP9、TIMP1和VEGF在RB中的阳性表达均定位于肿瘤细胞质,为棕黄色颗粒; TIMP1在血管内皮细胞和成纤维细胞上亦呈阳性表达。32 例RB 中MMP9、TIMP1和VEGF的阳性表达率分别为56.25%(18/32) 、18.75%( 6/32 ) 和68.75%( 22/32 ) , 其中MMP9和TIMP1 阳性表达率有统计学差异。吴继红等[36]检测HXORB 44GFP细胞接种到裸鼠形成的肿瘤组织中MMP2、MMP7、MMP9、TIMP1 和TIMP2 的表达,发现RB肿瘤细胞MMPs表达上调而TIMPs表达下调,其中大部分肿瘤细胞MMP2、MMP7及MMP9染色阳性;而几乎所有的细胞TIMP1、TIMP2染色呈阴性。
6展望
总之，MMP2、9在孔源性视网膜脱离、增生性玻璃体视网膜病变、增生性糖尿病视网膜病变、视网膜母细胞瘤、AMD等的发生发展中起着重要作用。以MMP/TIMP系统靶向干预已取得一定进展，期待MMP抑制剂和TIMP抑制剂出现辅助眼底疾病的预防及治疗。
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