作者：夏木西亚·艾尼瓦尔，陈雪艺
作者单位：（830054）中国新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市，新疆医科大学第一附属医院眼科
【摘要】 糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是最为常见的致盲性眼底病变之一，其发病机制不明。长期以来，早期对于糖尿病性视网膜病变的治疗只是单纯控制血糖，但这并不能完全阻止糖尿病性视网膜病变的进一步发展。因此，研究全身及眼局部相关因素的影响作用十分重要。近年来，国内外大量研究认为，许多全身及眼局部因素对糖尿病性视网膜病变发生发展起重要作用。本文综述此方面成果，为最终通过全身及眼局部的综合干预为早期防治糖尿病性视网膜病变提供思路。
【关键词】 糖尿病性视网膜病变；相关因素
Systemic and ocular factors for the development of diabetic retinopathy
Shamsiye·Anver, XueYi Chen
Department of Ophthalmology, the First Affiliated Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
Correspondence to: XueYi Chen. Department of Ophthalmology, the First Affiliated Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, [email protected]
AbstractDiabetic retinopathy (DR) is one of the most frequently blindnessleading eye ground diseases, but its cause is not clear yet. For a long period, early treatment of DR has only been to control blood sugar, which cannot completely prevent the further development of DR. Therefore, it is very important to study the influences and functions of related systemic factors. In recent years, a great number of studies have shown that many systemic factors play a significant role in the occurrence and development of DR. By synthesizing the results in this field, we summarized the related dangerous factors that must be strictly controlled to provide ideas for early control of DR by systemic intervention.
KEYWORDS: diabetic retinopathy; related factors
0引言
糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy DR)是糖尿病最主要的眼部微血管并发症,全世界大约有2亿人患有糖尿病,在美国大约有2千万人患有糖尿病。美国糖尿病协会报道DR是目前导致美国职业人员致盲的主要因素。有许多全身及眼局部因素影响着糖尿病视网膜病变的发生和发展[1]。
1 DR与病程
糖尿病病程的长短与DR的发生发展有密切的关系。许多国内外学者已通过大量的研究证实了糖尿病病程越长，DR患病率越高且病情越严重。美国的一组流行病学调查显示：DR的患病率在病程<10a 组为7%，10~14a 组为26%，15a 及以上组为63%，而30a 组高达95%[2]。而另一组流行病学调查显示：病程3~4a者，1型糖尿病的DR患病率为19%，2型糖尿病的DR患病率为24%，病程20a者，几乎所有1型糖尿病和60%的2 型糖尿病患者发生DR，并且20a后约50%的1型糖尿病患者为增殖性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy,PDR)，而2型糖尿病患者发生PDR者不足10%[3]。国内一次研究认为，糖尿病病程每增加1a，平均有7.8%的糖尿病发展为DR，病程10a以上者较5a以下者，DR患者危险度增加3.95倍[4]。然而也有部分患者病程很短但DR病情较重。可推测，这与成年糖尿病患者难以准确估计患病起始年龄或成年个体视网膜组织对糖尿病病变敏感性增高有关。
2 影响DR的全身因素[5]
2.1 DR与血糖
大多数临床流行病学调查发现, 血糖控制不良与DR的出现和严重程度有关[6] 。血糖控制的指标有空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白( glaycohemoglobin A1c,HbA1c)。HbA1c是血红蛋白被糖基化后的产物。血红蛋白的平均寿命为3mo, 可反映3mo内血糖平均值的高低,故反映长期血糖平均水平的HbA1c作为糖尿病控制指标的意义更大。国内田俊华等[7]报道DM患者中有DR者HbA1c水平较非DR者高, 且随着HbA1c水平增高DR发生呈增高趋势。提示HbA1c与DR的发生发展有密切关系，平均HbA1c增高是DR发生、发展的危险因素。HbA1c控制在多少以下可起到预防作用有不同的说法, 有人报道为7.0%, 也有人提出在9.0%以下。糖尿病控制和并发症实验( diabetes control and complications trial, DCCT) 研究组对1型糖尿病患者血糖控制与DR发生的关系进行研究, 以HbA1c的水平为正常±20%区分代谢控制好坏, 结果显示: 血糖控制良好者( 平均HbA1c≤6.87%) DR发病率为9.8%,90%无DR发生；而血糖控制不良者( 平均HbA1C≥9.49%) 的DR发生率为57%, 43%无DR发生[8] 。HbA1c降低1%可使DR发生风险减少35%。如果随访过程中保持相同的HbA1c水平, 则首次就诊时的血糖水平也影响DR的发生[9] 。
高血糖记忆是指在后续正常血糖内环境过程中, 高血糖引发的微血管持续、进行性改变。研究结果表明, 在血糖持续升高2.5a的狗, 其眼睛的组织病理学仍正常；但在后续2.5a的正常血糖阶段, 则发展成严重的视网膜病变, 这提示单一良好的血糖控制不能阻断后期视网膜微血管病变的进程。糖尿病干预和并发症研究的流行病学显示高血糖记忆在糖尿病患者中同样可以发生[10]。这些研究表明, 在糖尿病发病之初进行血糖控制以达到最佳水平是至关重要的。有文献报道，高血糖可引发线粒体过氧化，这一点可以解释在后期正常血糖阶段并发症进展的原因[11]。
2.2 DR与血压
关于血压与DR的发生和发展的关系有不同的说法，大多数研究认为血压与DR有相关性，糖尿病患者有高血压者比无高血压者更易发生DR，且更严重，因而认为高血压是DR发生发展的危险因素[12]。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)对此进行了随机对照研究，严格控制组的血压<150/85mmHg，控制不良组的血压<180/105mmHg，随访9a后，前者较后者的DR发生风险减少34%[13]，在一项前瞻性随机研究中他们比较了2型糖尿病高血压患者严格控制及适度控制血压的效果，结果显示钙离子拮抗剂(尼索地平)和血管紧张素转换酶抑制剂(依托普利)在防治视网膜病变的进展中无显著差异。这些发现归结于“阈值效应”，即低于某一阈值以后，进一步降低血压对减少视网膜病变无效或有很少效果[14,15]。
2.3 DR与血脂
脂代谢紊乱是糖尿病患者常见的代谢紊乱，近年国内外研究资料表明血脂异常与DR发生发展有一定的相关性。国内采用多中心，大样本研究方法表明，临床前期、非增生期及增生期血脂各指标在病变DR患者不同时期的差异无统计学意义(P>0.05),但各期甘油三酯(triglyceride,TG)平均水平均高于正常。DR各期总胆固醇(tolal cholesterol,TCH)异常率存在差异(P<0.05),也就是说TG与TCH在DR的不同时期表现出明显的差异，且随DR病情严重程度的加重有增加趋势[16]。这一结果与部分学者的发现一致[17]。有研究表明血脂代谢异常与DR的硬性渗出有关系，血浆脂蛋白水平越高，渗出的脂蛋白越多，病变越严重[18]。另有研究表明TG的浓度亦可影响DR患者细胞间黏附分子1(inter cellular adhesion molecules1,ICAM1)的水平，高TG血症患者的血清ICAM1浓度明显增高，使用鱼油降低TG后，ICAM1浓度也随之明显的降低。ICAM1可以反映DR病变的严重程度，可作为DR病情检测的指标之一。严格控制TG可以通过降低ICAM1水平预防并延缓DR发生发展[1921]。
2.4 DR与遗传因素
关于遗传因素和DR发生发展的报道一直很多。有研究表明,DR是一个多基因、多阶段疾病, 其病理改变涉及了代谢酶、炎症、细胞周期、细胞生长、细胞增生、信号传导、细胞外基质及离子通道等相关基因的变化[22]。美国DCCT研究小组也曾报道发现家族性糖尿病成员中严重DR(包括黄斑水肿)也呈家族性群集发生[23]。另有学者报道基因位置异常可能和糖尿病并发症的遗传易感性有关[23]。以上结论虽然有待于进一步证实，但均说明进一步探讨遗传因素与DR病理机制的关系极为重要。
3 影响DR的眼局部因素
3.1 DR与屈光状态
大量流行病学研究表明，>5.00D 的近视眼无发生DR的危险。这种保护性作用可能与视网膜血流量减少有关[24]。多因素相关分析表明DR与眼轴长度呈负相关[25]。Pierro等[26]报告69例眼球测量，DR发生在24mm以上者比24mm以下者少2倍。提出可能大眼球与近视眼一样其血供不如正常眼充足，故DR发展轻。Michael通过对22位健康对照者、25例轴性近视患者和6例视网膜色素变性患者的数字化眼底图象评估，得出平均压力衰减指数。结果近视眼的小动脉丛压力衰减比对照组大16%，平均压力衰减指数和眼轴长度之间呈直线相关，因此认为压力衰减指数在解释已知的或推测的保护视网膜不发生DR的事实时可有重要的意义。这一结果支持低的终端小动脉压对DR的保护情况是一个普遍共同的特性假设[24]。
3.2 DR与眼压、眼灌注压
有研究表明高眼压和一侧颈动脉狭窄者DR较对侧眼轻，高血压和低眼压则加速DR进展，持续血流动力学异常可能是其因素之一[27]。Moss等[28]观察了DR眼部因素:眼内压、眼灌注压。单因素分析表明:在青春期发病组与成人发病组使用或不使用胰岛素者眼灌注压与DR发生率，DR、PDR 进展相关。多元回归分析说明眼灌注压与青春期发病组DR发生率相关，灌注压每升高10mm Hg，DR发生相关危险率为2.13。此研究表明,压力现象与青春期发病患者DR发展相关，提示治疗DR时必须考虑到眼压与血压。至于为何眼灌注压与老年DM发病组无关，作者解释可能与老年人颈动脉硬化导致眼灌注压计算欠精确和老年糖尿病(diabetes mellitus,DM)患者死亡率较高有关[28]。Schnherr等[29]观察了3例DM且具有青光眼的患者，都进行了单眼滤过性手术，结果发现所有治疗眼在1～3a内都出现DR进展，认为相对低眼压是DR进展的可能原因。
3.3 DR与玻璃体状态
余杨桂等[30]根据玻璃体后脱离(posterior vitreous detachment,PVD)程度将183眼DR分完全PVD、部分PVD和无PVD，经平均32mo观察，部分PVD组病情恶化，视力预后差，完全PVD组病情较稳定，视力预后较好。完全PVD对视网膜的保护作用可能是消除了新生血管的增生支架。也可能与缺血性视网膜区域释放的血管生长因子经玻璃体转运有关。完全PVD还减少玻璃体对黄斑的牵拉，从而阻止黄斑水肿的发展[31]。
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