作者：闫焱，王玲
作者单位：(200025)中国上海市，上海交通大学医学院附属瑞金医院眼科
【摘要】年龄相关性黄斑变性(agerelated macular degeneration, AMD)是引起中老年严重视力丧失最主要的原因。尽管进行了大量的基础和临床研究，其发病机制仍不清楚，大多数学者认为这是一种多因素疾病。除了与年龄有极强的相关性，代谢、功能、基因和环境等因素均影响其发病，在黄斑区，这些作用因素引起包括脉络膜毛细血管、Bruch膜、视网膜色素上皮细胞和光感受器等组织发生病变，从而引起不同程度AMD的发病和结局。除了遗传倾向外，氧化应激导致的脂褐素生成、drusen的形成、局部炎症和新生血管形成都是其发病原因。本文就今年来AMD发病的主要分子和细胞机制所取得的进展进行综述。
【关键词】年龄相关性黄斑变性；发病机制；综述文献
Recent advance of the study on pathogenesis of agerelated macular degeneration
Yan Yan, Ling Wang
Department of Ophthalmology, Ruijin Affiliated Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200025, China
Correspondence to: Ling Wang. Department of Ophthalmology, Ruijin Affiliated Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200025, China. [email protected]
AbstractAgerelated macular degeneration (AMD) is a disease leading to severe visual loss and legal blindness in the elderly population. Its pathogenesis, likely multifactorial, involving a complex interaction of metabolic, functional, genetic and environmental factors, remains poorly understood. Although major abnormalities are seen in four functionally interrelated tissues, i.e., photoreceptors, retinal pigment epithelium (RPE), Bruch's membrane and choriocapillaries, the impairment of RPE cell functions is an early and crucial event in the molecular pathways leading to clinically relevant AMD changes. RPE progressively degenerate, which results in aprogressive irreversible degeneration of photoreceptors. Four processes: lipofuscinogenesis, drusogenesis, inflammationand neovascularization, specifically contribute to the development of AMD. We briefly described major molecular and cellular events leading to AMD.
KEYWORDS: agerelated macular degeneration; pathogenesis; literature review
0引言
年龄相关性黄斑变性(agerelated macular degeneration, AMD)是引起中老年严重视力丧失最主要的原因。尽管进行了大量的基础和临床研究，其发病机制仍不清楚，但大多数学者认为这是一种多因素疾病。除了与年龄有极强的相关性，这也是代谢、功能、基因和环境多因素作用的结果，在黄斑区，包括脉络膜毛细血管、Bruch膜、视网膜色素上皮细胞和光感受器等受到这些致病因素的影响而发生病变，从而引起不同程度AMD的发病和结局。从临床和病理特征来看，AMD分为两型：萎缩型（干性）和渗出型（湿性）。干性AMD表现为进行性的视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)和光感受器变性。渗出型在黄斑视网膜下出现脉络膜新生血管（choroidal neovascularization,CNV），有时伴有出血和渗出。临床上两种类型的AMD有共同特征，玻璃膜疣（drusen），RPE的色素改变。AMD的病理生理改变是复杂的，除了遗传倾向外，氧化应激导致的脂褐素生成，drusen的形成，局部炎症和新生血管形成都是其发病原因。本文就今年来AMD发病的主要分子和细胞机制所取得的进展进行综述。
1基因易感因素
AMD的基因遗传研究近年来取得很大进展，已经有数个基因被证明会导致与AMD相似表现的疾病，如ABCA4, ELOVL4, FIBL6, APOE, SOD2[1,2]。许多家族或双胞胎的研究证明了基因易感因素对AMD发病的影响。有研究表明AMD患者的一级亲属与非AMD患者的一级亲属相比，其患AMD危险增加（比值比为2.4），发病年龄更年轻，发生晚期AMD的危险增加（危险比为4.2）[3]。CFH、CFB和 C2、 LOC387715、 APOE、 ABCA4ABCE都是已经证实与AMD发病有关的基因[4]。APOE ε 2等位基因携带者AMD的患病危险增加， APOE ε 4等位基因则有保护其携带者免患AMD的作用。这些等位基因的变异体很可能并不与疾病直接相关，但是很有可能与染色体19q上的未知致病基因变异体相邻。ATP结合的盒转运体A4（ABCA4）和E（ABCE）基因突变比较少见，它们在AMD发病中的作用仍未知。最近几项研究均发现大约50%的AMD发病与补体因子H（complement factor H，CFH）基因变异有关[5]。CFH、补体B（complement factor B，CFB）和C2基因的单核苷酸多态性可能会导致翻译蛋白抑制或调节补体途径的功能丧失，这些与50%~ 70% AMD的发病有关。这些多态性携带者与非携带者相比，其相对危险性为2.7~7.4。CFH蛋白参与抑制补体旁路途径，部分与受损组织产生的C反应蛋白结合。Drusen和与视网膜drusen相关的疾病—2型膜性增生性肾小球肾炎中均发现有CFH存在。这些发现把CFH，drusen和新生血管性黄斑变性联系到一起。CFH Y402H多态性与AMD关系最大。在白种人中有39%，日本人中只有8%，而华人中有7%。白人和黑人中这种多态性同样高，所以这两种人AMD的患病率也很高。但是晚期AMD黑人比白人少见的原因无法用此来解释。AMD是一个多因素疾病：CFHY402H的纯合子和非携带者相比，晚期AMD的比值比是11.0。红细胞沉降率增加，比值比是20.2，血清C反应蛋白浓度增加，比值比为27.7。CFHY402H对晚期AMD的人群归因危险度从24%~54%增加到61%。虽然基因突变可能在某种程度上导致了AMD的发生，但是它们并不能完全解释AMD复杂的病理变化。
2氧化应激
活性氧（reactive oxygen intermediates,ROI）是一类由氧形成，并在分子组成上含有氧且化学性质比氧自身活泼的物质总称。包括自由基，过氧化氢，单态氧，它们都是氧代谢的产物。氧化应激是指ROS引起的细胞损伤，它已被证明参与了多种疾病的过程，尤其是年龄相关性疾病。视网膜氧气消耗量较高，多不饱和脂肪酸含量高，暴露于可见光下，所以对氧化应激尤其敏感。一系列的体外试验表明光化学视网膜损伤引起氧化损伤，抗氧化剂维生素A,C和E可以对抗这种作用。而且，有证据表明脂褐素至少部分从氧化损伤的感光细胞外节产生，它也是一种光活性物质。然而，饮食和血浆的抗氧化剂维生素水平和年龄相关性黄斑变性之间的关系并不清楚。黄斑色素被认为可以通过吸收蓝光和抑制ROIs限制视网膜氧化损伤[6]。AMD危险因素与黄斑色素缺失有关，包括女性、晶状体密度、吸烟、虹膜色浅、视觉敏感度降低。而且眼部疾病病例对照研究发现叶黄素和玉米黄素高血浆水平降低新生血管AMD的发病率[7]。
2.1吸烟
不断有证据证明吸烟和AMD的关系。三个人群为基础的群组研究数据统计分析表明和从未吸烟者相比，吸烟者发生晚期AMD的相对危险度是2.4，与曾有吸烟史者相比为1.29。然而，与无CFHY402H多态性的非吸烟者相比，有CFHY402H多态性纯合子的现时吸烟者发生晚期AMD的相对危险度是34.0。CFHY402H多态性的纯合子的非吸烟者危险度为7.69[8]。吸烟会使黄斑色素的浓度减少50%，这是个剂量依赖性反应。吸烟者血浆中的烟碱和可铁宁会激活视网膜磷脂酶A2，生成炎性介质前列腺素和白三烯的前体花生四烯酸。香烟中的焦油也含有高浓度的氧化剂前体氢醌。把小鼠暴露于纸烟的烟雾中或在食物中添加氢醌，结果在小鼠眼内产生与衰老Ruysch’s复合体相似的病变。但是没有证据证实环境中氢醌引起一些国家中AMD患病率升高[9]。
2.2光毒性反应
因为很难衡量人一生中的光暴露量，只有少量流行病学证据表明过量的光照射与AMD相关[10]。波长越短，光强度越强，光化学性损伤的机会越大。因此，白内障术后装入的人工晶状体已被设计成滤过紫外线和蓝光。光能诱导活性氧物质的形成，由此导致有毒的脂质和蛋白质过氧化产物的形成。基本上，如果照射足够长的时间，所有的光，甚至是周围的自然光，都能损伤视网膜[11]。啮齿类动物的视网膜变性发生在常规光照射5~7d后，如果用明亮的荧光（3000lux）照射1h后1~2d内会引起啮齿类动物盲。紫外线、蓝光、或者白光可以引起动物中心视网膜不可逆的病损[12]。视杆和视锥细胞的视色素是这些病损的主要的中介物。缺乏视紫质的小鼠中，视网膜不能被强的白光损伤。而且，视紫质的再生率决定了光损伤的阈值[13]。有间接的证据表明视觉色素的代谢产物能触发光毒性损伤引起蛋白质和脂质的氧化。人类中光诱导的损伤决定于照射的时间、波长、年龄和视网膜氧化的程度，基因的因素以及内源性的生色团。而且外源性的生色团—胺碘酮、氯喹、酚噻嗪、锂和草药可以增加光毒性反应的敏感性。脂褐素吸收光，主要产生维甲酸A2E和其他类视黄醇或生色团，也可以损伤RPE。遗传学上改良的动物中存在低浓度A2E降低光诱导损伤的可能性。免疫系统的光毒性反应脉络膜毛细血管中的树突状细胞留下一些细胞碎片，吸引巨噬细胞的聚集，能引起局部的自身免疫反应和慢性炎症[14]。抗氧化剂能在局部保护光感受器和RPE不受光损伤[15，16]。视网膜的光毒性反应和慢性炎症之间有联系。光照射后从光感受器外节脂肪酸释放的花生四烯酸。前列腺素和白三烯产生炎症因子，并吸引巨噬细胞聚集。光照射引起光感受器和RPE细胞的凋亡，凋亡的细胞会给小胶质细胞和（或）大胶质细胞发出信号使其进入损伤部位。濒死的光感受器和RPE细胞是drusen形成的底物，会激活树突状细胞，在视网膜内引起炎症反应的恶性循环。
3衰老
3.1脂褐素和脂褐素的生成
RPE细胞功能障碍是AMD的早期重要的改变[17]。主要是因为RPE在视网膜光感受器，包括血视网膜屏障(bloodretinal barrier,BRB)的维持，和视觉周期(维生素A的摄取、传递、转运和释放)等方面起到了代谢和支持的作用，此外还能吞噬和降解光感受器外节脱落的盘膜。衰老引起的有丝分裂后RPE细胞吞噬和代谢作用减退是RPE功能衰退的一个原因。这导致了脂褐素颗粒的进行性聚集，这些颗粒主要由吞噬体和溶酶体以及光感受器来源的脂质和蛋白组成，这些成分又受到可见光和UVA光以及其它眼部氧化应激的影响而改变。一个吡啶环延伸的两个类维生素A衍生的侧链组成了双类维生素A荧光基团，而这个基团是脂褐素的细胞毒性成分。这是高效的光诱导活性氧物质产生的源头，这些活性氧物质会引起蛋白质，脂质和DNA的损伤。虽然脂质过氧化产物是脂褐素和细胞毒性成分起源主要的底物，但是许多脂褐素蛋白对于毒性反应也起到很重要的作用[18]。
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