【摘要】 胰岛素样生长因子I（insulin like growth factor I, IGFI）是一种多功能细胞增殖调控因子，具有广泛的生物学作用。近年来它在眼科疾病中的作用受到广泛关注。我们采用文献资料法综述了近年来国内外关于IGFI和眼科疾病的研究进展。
【关键词】 胰岛素样生长因子I 眼科疾病 胰岛素样生长因子结合蛋白
0引言
胰岛素样生长因子I（insulinlike growth factor I, IGFI）是一类具有胰岛素样代谢效应的因子，因其化学结构与胰岛素原类似而得名。IGFI具有广泛的生物学作用，在维持和调控细胞生长、增殖、分化、成熟、再生及抑制细胞调亡方面具有重要作用。近年来，它在眼科疾病中的作用日益受到学者们的关注。
1 IGFI的结构
胰岛素样生长因子（insulinlike growth factor，IGF）由Salmon和Daughaday于1957年首次发现并报道，是一类结构上与胰岛素原相似的单链多肽。IGF主要包括IGFI和IGFII，它们分子组成的氨基酸有70%是相同的。IGFI与胰岛素原60%同源，是由70个氨基酸残基组成的单链多肽，分子量约为7.5ku。IGFI基因核苷酸序列分析揭示它有6个外显子[1]，外显子1和2包含5′端非翻译区（UTR）和IGFI信号肽氨基端编码序列，外显子3的5′端序列编码IGFI信号肽羧基端部分，外显子3剩余部分和大部分外显子4编码成熟的IGFI肽链段，包含有B、C、A和D区，E肽端可分为Ea和Eb。Ea是由外显子4剩余部分和外显子6的5′端组成，含35个氨基酸残基，Eb是由外显子4剩余部分和外显子5组成，含77个氨基酸残基。外显子5和6还包含翻译终止码和3′端UTR的编码序列，在成熟的IGFI中未发现信号肽和E肽端，然而信号肽是成熟的IGFI表达所需要的，到目前为止，对E区的功能还未能确定。
2生物学作用
IGFI通过与细胞表面的IGFI受体（IGFIR）结合而发挥其生物学活性。和IGFIR相结合后激活酪氨酸蛋白激酶，引起细胞内一系列磷酸化反应，而将信号传至细胞核，调节细胞转录，发挥其促有丝分裂、促进生长及胰岛素样代谢效应[2]。IGFⅠ能促进细胞增殖、分化、成熟，并可抑制细胞凋亡；介导生长激素的大部分作用,促进生长和合成代谢，并且有降低血糖、调节免疫等作用。血液中IGFI主要由肝细胞合成和释放，生长激素（GH）通过肝脏生长激素受体促进肝脏IGFI基因的表达从而促进IGFI的合成和释放；IGFI反馈抑制垂体GH的释放。血清IGFI的浓度和血清GH水平在24h内大致平行。IGFⅠ在循环中的浓度约为25nmol/L。血中IGFI只有1%左右是游离的，其余都和胰岛素样生长因子结合蛋白(insulinlike growth factor binding protein, IGFBP)结合，这种蛋白调节IGFI作用的发挥。IGFI的生物活性受IGFI受体及IGFI结合蛋白的调节[3]。器官、组织局部也可产生IGFI，它们通过自分泌、旁分泌的方式发挥作用。
3 IGFI与眼科疾病
3.1 IGFI与眼外肌疾病 研究表明，IGFI是一种肌原性生长因子，在骨骼肌生长过程中起重要调节作用[4]。骨骼肌的生长和修复是由许多生长因子调控的，其中GH/IGFI轴是调节肌肉生长的重要调节因子之一。Mauro等于1961年首先在青蛙骨骼肌中发现肌卫星细胞（muscle satellite cell），它具有增殖和自我更新能力，分裂成肌前体细胞或单核成肌干细胞，它在出生后对骨骼肌的维持及损伤修复起着重要作用。通常骨骼肌卫星细胞群处于相对休眠状态Go期，IGFI调控细胞分裂增殖与Go期和G1期有关。在G1期中间存在一个细胞分裂的限制点（R点）。G1期细胞停止在R点内侧时处于休止状态，一旦跨越R点就进入增殖状态。IGFI可促使Go和G1期细胞跨越R点，开始分裂增殖[5]。有研究表明，注入外源性IGFI可促进骨骼肌卫星细胞的增殖和分化[6]，增加蛋白质的合成，从而引起肌肉质量的增加[7]。全身应用IGFI可增加肌肉蛋白质含量，并减少蛋白质分解[8]。小鼠模型实验中，IGFI可以阻止由于衰老和营养不良而导致的肌肉萎缩，增强肌力[9]；局部持续性过度表达IGFI可阻止转基因小鼠趾短屈肌年龄相关的肌力减弱[10]；直接注入IGFI或转入IGFI基因均可促进受损骨骼肌再生修复[11]；过度表达IGFI的转基因小鼠表现出明显的肌肉肥大[12]。正常成熟眼外肌中有IGF受体阳性细胞，其大部分位于卫星细胞的位置。这些细胞的存在使眼外肌能够对IGF治疗作出迅速反应。Mcloon等[13]在成兔上直肌单剂量注射IGFII 1wk后观察结果表明所检测眼外肌单收缩和强直收缩力量明显增强，但平均肌纤维横截面积没有增加。文献表明IGFI将会是一种更有潜力的肌原性生长因子[9，14]。Chen等[15]在小鸡眼眶内注射IGFI或含有IGFI的肌肉增强因子复合物后可导致所检测眼外肌肌力显著增强。Anderson等[16]在成兔眼上直肌单次注射不同剂量（1,5,10,25,50μg）IGFI,1wk后观察结果表明，所有注射IGFI的肌肉在不同刺激频率下所测得的肌力和肌张力均显著增强，而且平均肌纤维横截面积也明显增加，出现总体肌纤维肥大，与注射生理盐水对照组相比P<0.05，其中以10，25μg剂量组效果最显著。肌纤维平均横截面积增加是肌肉生长的标志之一。直接靶位注射IGFI没有全身及局部毒性反应，增加了用药的安全性。近年的研究中Mcloon等[17]将持续缓慢释放IGFI的药丸植入到成兔眼球壁近上直肌处观察，与对侧对照眼肌肉相比，在持续接触IGFI之1,3mo所检测肌肉肌力明显增强，肌肉平均横截面积亦明显增加。在IGFI释放完的后3mo，所检测肌肉横截面积仍然较对照组明显增加，但较前3mo减小。该研究表明IGFI能有效的增强肌力，缓慢释放IGFI能够持续增强眼外肌肌力。因此，直接注射IGFI可能是一种很有潜力的眼外肌肌力增强方式。采用一种可持续释放的方法，结合给配对拮抗肌注射减弱肌力的因子，类似IGFI的生长因子在治疗眼球运动异常方面将会取代手术治疗，从而避免手术治疗所造成的眼外肌永久性生物力学等改变，斜视的药物治疗将成为可能。
3.2 IGFI与视网膜病 (1)糖尿病视网膜病:糖尿病视网膜病（diabetic retinopathy, DR）是糖尿病慢性微血管并发症之一，其发病机制尚有许多不明之处。近年来，关于IGFI在DR发病中所起的作用日益受到关注。80年代，Merimee等报道，I型DM患者血清IGFI浓度升高，且升高的程度与增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）呈明显相关性。Mayer等[18]研究表明PDR患者玻璃体IGF1明显增高，存在虹膜红变者IGF1水平明显高于其他患者。Patel等[19]对正常视网膜、PDR视网膜及PDR视网膜前膜用免疫组织化学的方法进行测定，结果显示非糖尿病患者眼神经视网膜层为弱染色，PDR视网膜及视网膜前膜为强染色，表明在DR中血液、玻璃体及视网膜IGF1含量增高。张小玲等[20]研究表明IGF1在房水中的浓度随DR恶化而升高。Merimee[21]研究证实，眼球玻璃体中的IGFI能促进视网膜内皮细胞的趋化性，使其通过内膜屏障移动到玻璃体中，形成新生血管，同时IGFI能增加胶原酶的形成，后者能溶解视网膜胶原基质及血管的基底膜，使内皮细胞易于移动，导致新生血管形成，促进DR的发生。Poulak等[22]研究的动物实验表明，IGFI是通过PI3k/Akt及JNkB/Ap1通路的激活诱导血管内皮生长因子（VEGF）表达从而参与DR的发生发展。另有研究证明， DR患者玻璃体IGFI水平与血清水平呈正相关。血视网膜屏障的通透性是决定其玻璃体内水平的主要因素。眼内IGFI水平升高是导致血视网膜屏障破坏的主要因素。通过用药抑制全身IGFI水平可以降低眼球内IGFI水平[23]。因此，通过对IGFI的干预，可能是预防视网膜新生血管颇有希望的一个新途径[24]。(2)早产儿视网膜病:早产儿视网膜病（retinopathy of premaurity, ROP）是早产儿和低体重出生儿主要致盲的眼病之一，主要是由于视网膜毛细血管发育异常而引起视网膜脱离。其确切发病机制迄今尚未完全明了。近年研究发现出生后生长发育迟缓是未成熟视网膜新生血管形成的重要危险因素[25]。IGFI是一类既有胰岛素合代谢作用，又有促生长作用的多肽。血清持续的低IGFI水平可能与生后的生长发育迟缓有关[26]。动物实验和临床研究均已证实，出生后早期IGFI缺乏及稍后的缓慢升高，增加了ROP发生的危险性[27]。检测早产儿血清IGI水平是筛选ROP一个有效指标，可预测早产儿发生ROP的可能性[28]。了解IGFI在ROP病变I期及II期发挥不同的生物学效应，有利于把握治疗时机。
3.3 IGFI与白内障 对白内障晶状体进行组织学分析表明晶状体混浊是由晶状体上皮细胞增殖并移行到皮层区引起。研究表明，晶状体上皮细胞有IGFI受体，IGFI与其受体结合后可刺激晶状体细胞分化与增殖[29]。此外，白内障的发生也是晶状体蛋白质聚集的结果[30]。晶状体纤维包含α、β和γ三种晶状体蛋白，α晶状体蛋白能抑制蛋白质聚集。有资料表明IGFI使晶状体纤维细胞中β和γ蛋白所占比例增加，易导致白内障[31]。Jesús等[32]研究表明过度表达IGFI的转基因小鼠易患白内障，推测在转基因小鼠眼房水中IGFI可能诱导晶状体上皮细胞增殖并迁移到皮层区，并通过改变晶状体蛋白的组成而产生晶状体混浊，促使白内障的形成。临床上患DM患者多并发白内障。在对白内障进行晶状体置换术后，DM的患者更容易发生后发性白内障[33]。马波等[34]研究表明，IGFI能够促使伴发糖尿病的白内障患者晶状体上皮细胞表达更多的趋化性细胞因子（MCPI），通过产生MCPI而促使免疫系统活化而参与到白内障致病之中，为疾病发生机制及治疗打下基础。
3.4 IGFI与青光眼 研究表明，人眼小梁网组织与体外培养的人眼小梁网细胞均表达IGFI受体基因[35]。用放射配体结合实验研究证实，体外培养的猪眼小梁网细胞上也有高度亲和IGFI的受体基因[36]。Cao等[37]对体外培养牛小梁网组织研究表明小梁网细胞可产生IGFI，是房水和小梁网微环境中IGFI的来源，IGFI通过自分泌和旁分泌作用影响小梁网功能。IGFI对体外培养的人眼小梁网细胞增殖有明显的促进作用。Ando等[38]在体外培养猪小梁网细胞,研究表明包括IGFI的生长因子可引起眼压降低、小梁网细胞增殖和功能激活。因此，IGFI及其受体在维持小梁网正常功能可能起一定作用，其异常可能与POAG的发病有关。对小梁网IGFI表达的研究有助于探讨POAG的发病机制，为POAG的临床治疗提供新思路。
3.5 IGFI与近视 随着近视眼发病机制的研究不断深入，IGFI在近视发病中所起的作用也越来越受到重视，它通过与IGFIR结合，对眼轴生长和近视形成起重要作用。目前国内外多数学者已经通过体外培养细胞及实验性近视等途径发现IGFI可促进巩膜软骨细胞的增生，抑制纤维母细胞的增加和胞外基质的合成，促进巩膜的生长、增生等，从而提出IGFI与近视的发生发展有关。吕秀芳等[39]通过对近视儿童与正常儿童对照研究结果表明，近视组血清IGFI浓度较对照组明显升高，且与近视程度、眼轴长度呈正相关。邓志宏等[40]在鸡形觉剥夺性近视研究表明,随着实验眼近视屈光度增加、眼轴延长的同时，其后极部巩膜IGFIRmRNA的表达水平明显高于对照眼。Rada等[41]在实验性近视中发现剥夺性近视后巩膜组织中金属蛋白酶抑制因子减少，金属蛋白酶和金属蛋白酶抑制因子失衡，使得金属蛋白酶活性增强，导致近视的发生。因此有学者推测IGFI在近视中的机制为：IGFI作为一种近视信使，可能是通过影响血管内皮细胞释放降解胞外基质的金属蛋白酶，从而影响巩膜成纤维细胞生长以及胞外基质的合成，引起巩膜变薄、巩膜重新塑型、眼轴延长而出现近视。
3.6 IGFI与玻璃体疾病 高方等[42]用放射免疫测定法研究表明，由外伤、糖尿病、孔源性视网膜脱离等原因引起的增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)，其玻璃体中IGFI含量明显高于正常对照组。苏颖等[43]测定外伤性玻璃体积血患者血清IGFI水平明显高于正常人。IGFI有促进细胞增殖并参与修复的功能。在血管受损时，它通过内皮细胞对损伤的反应促进细胞产生生长因子，经自分泌或旁分泌刺激自身和周围细胞生长与增殖。病理情况下这种平衡被打破。有研究表明，玻璃体内注射IGFI可能诱导血管扩张，微血管形成，以及新生血管的形成[44]。综上所述IGFI在这些增殖性病变的发生发展中可能起到重要作用。
随着对IGFI及其系统认识的深入，它们与眼外肌疾病、青光眼、白内障、近视、玻璃体及视网膜病变等相关疾病的关系将进一步阐明，有可能为上述眼病的预防和治疗提供一种新的思路与方法。
【参考文献】
1 Nixon AJ, BrowerToland BD, Sandell LJ. Priamry nucleotide structure of predominant and alternate splice forms of equine insulinlike growth factor 1 and their gene expression patterns in tissues. Am J Vet Res 1999;60(10): 12341241
2 Mandel S, Moreland E, Nichols V, et al. Changes in insulinlike growth factorI (IGFI), IGFbinding protein3, growth hormone (GH)binding protein, erythrocyte IGFI receptors, and growth rate during GH treatment. J Clin Endocrinol Metab1995;80(1):190194
3 Clemmons DR, Moses AC, Mekay MJ, et al. The combination of insulinlike growth factor I and insulinlike growth factorbinding protein3 reduces insulin requirements in insulindependent type 1 diabetes: evidence for
in vivo biological activity. J Clin Endocrinol Metab2000;85(4):15181524
4 Florini JR, Ewton DZ, Coolican SA. Growth hormone and the insulinlike growth factor system in myogenesis. Endocr Rev1996;17(5):481517
[1] [2] 下一页 |
