【摘要】 近10a来，青光眼病因假设已经从单纯的眼压方面进步到机械和血管联合作用学说。眼局部血流灌注不足导致视功能损害的证据已经清楚，其中血管痉挛是最重要的因素，而血管内皮异常是血管痉挛的重要原因之一，我们从细胞水平及血管内皮细胞的调节方面进行综述，主要评价血管痉挛因素作为青光眼血管性的首要致病原因。
【关键词】 血管痉挛;青光眼;血管内皮
Vasospasm factor in glaucoma progress
DengFeng Xu, RenZheng Deng, WeiYa Feng,XiaoChun Yang, Ying Zhu
Eye Center, Chongqing Three Gorges Centre Hospital, Chongqing 404000,China；Department of Ophthalmology, the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumchi 830063, Xinjiang Uygur Autonomous Region,China
Abstract
During the last decade, the presumed etiology of glaucoma has changed from a pured pressure concept to a combined mechanical and vascular theory. Evidence of a localized vascular insufficiency leading to perfusion deficits of ocular structures,including the optic nerve head, the retina, the choroid, and the retrobulbar vessels, is now clear. This article evaluates the role of vasospasm as the primary cause of such a vascular failure. The role of both ocular and systemic vasospasms and their clinical correlations are discussed. At a cellular level, the function of the modulating role of the vascular endothelium is reviewed.Evidence of abnormalities of the vascular endothelium and its vasoactive peptides as a conduit for vasospasm is mounting.
KEYWORDS: vasospasm; glaucoma; vascular endothelium
0引言
青光眼损害以进行性神经纤维缺失伴视盘凹陷和相应的视野缺损为特征。随着青光眼性神经病变的发展，发现除了病理性高眼压是青光眼性损害的危险因素外,还存在其他决定性危险因素如血管因素，与血管变化及视盘营养物质的减少有关，即使高眼压因素不存在了，这种状态仍可能继续发展[1]。在原发性开角型青光眼（primary open angle glaucoma, POAG）和正常眼压性青光眼（normal tension glaucoma,NTG）患者中已发现由于血管因素引起的视乳头、视网膜、脉络膜、球后血管等局部血液循环改变[2]。然而，血管因素的确切发病机制目前尚不清楚。各种血管源性疾病如血管痉挛、动脉硬化、小血管病变、自动调节失调或血流变异常等认为是导致神经纤维层丢失的因素[3]。众多因素中，血管痉挛在青光眼的发病中是最重要的因素，其中血管内皮异常是血管痉挛的重要原因之一。
1血管痉挛和血管调节功能紊乱
血管痉挛意味着微循环可逆的不对称的血管收缩或血管扩张不充足、血流减少致组织关注不足引起的严重缺血性改变[4]。血管痉挛可继发于全身疾病，也可单独发生于血管痉挛综合征。由于女性属于血管痉挛易患体质，因此这种综合征女性比男性多见，视野缺损在NTG患者中，女性的发病率是男性的2倍[5]。血管功能失常即血管收缩一般不单独存在，它同时使同一血管床邻近的动脉收缩或静脉扩张[5]。血管调节功能紊乱易发生在小动脉、小静脉和毛细血管微循环处。青光眼患者往往存在血管调节功能紊乱，因此更易受眼压波动的影响。血管痉挛和血管调节功能紊乱导致视乳头灌注波动和微循环不足，这种缺血—再灌注损伤易致视乳头神经轴突的丢失和重建，目前还不清楚是血管调节功能紊乱导致血管痉挛还是两者各代表不同的机械效应[5,6]。
2血管痉挛的可逆性改变
与急性缺血性改变不同，血管痉挛定义为短时间内缺血改变，具有潜在的可逆性改变，再灌注可使其复原。这种改变Gasser已经过临床证实，冷水刺激后视野缺损增加，钙/镁通道阻滞治疗后视野缺损减少[4]。有研究显示部分高眼压性青光眼患者接受钙通道阻滞治疗后球后的血流灌注增加，类似可逆性机械效应如NTG患者吸入CO2后血管生理性舒张，有利于改善中央视野的缺损及减少球后血管血流阻力[7]。
3血管痉挛的症状和体征
3.1临床表现 不同位置的血管痉挛出现的临床症状不同，最常见的血管痉挛临床表现为手足发凉、低血压和偏头痛。由于患者自己不会注意到手足发凉和青光眼有关联的临床重要性，因此有手足发凉病史的患者应常规询问其青光眼方面病史。低血压与血管痉挛和青光眼联系紧密，目前还不清楚是血管功能失常导致血管痉挛和低血压还是后两者各代表不同的机械效应[8]。与正常人对比，POAG和NTG患者的平均血压低，血管自我调节异常，表现为调节不足或调节过度，这样就会导致血压波动较大，尤其是在夜晚，即使在眼压控制良好的情况下仍表现为典型的青光眼进行性视野缺损[9]，因此24h血压监测是诊断全身低血压和夜晚低血压的有效方法。在患者服了安眠药等镇静剂或过度治疗高血压时通过24h血压监测更容易测到血压的低值。偏头痛是血管痉挛最典型的临床表现，女性患者更常见，NTG并偏头痛患者易发生典型的青光眼性视野缺损，Drance等[5]研究发现NTG并偏头痛患者的进行性视野缺损的危险系数为2.58。
3.2 POAG和NTG患者眼部血流减少 眼部血流研究发现POAG和NTG患者视乳头、视网膜、脉络膜和球后血管血流量减少。视网膜中央动脉循环不足表现为视网膜动脉狭窄、血流变慢、血流阻力高、血液循环时间变长等[2,10]。Prunte等[11]强调脉络膜循环异常在视野缺损方面的作用，发现原发性血管痉挛综合征患者脉络膜循环异常合并视野缺损[5]。Emre等[12]也发现80％青光眼患者存在血管痉挛和脉络膜循环异常。应用彩色多普勒超声研究发现青光眼患者球后血液循环血流速度显著减小，NTG和POAG患者对比正常人眼动脉、视网膜中央动脉和/或睫状后短动脉血流阻力增加[13]。尽管大量研究显示青光眼和眼血流减少存在联系，但究竟是血流不足导致青光眼性损害，还是血流不足伴随的青光眼性损害目前仍不清楚。研究显示视神经乳头的循环血流减少可早期导致筛板重塑和视野缺损，但目前还没有充分证据证明是血管痉挛促使青光眼视神经乳头血流灌注不足[14]。
4血管痉挛的诊断
诊断血管痉挛最精确的的方法是利用活体可视毛细血管显微镜直接无创地观察甲襞皮肤的毛细血管，在间接照明下通过使用油镜使皮肤看得更清楚[15]。观察寒冷刺激后手脚趾的血流是血管痉挛的一个指征。Drance等[5]发现NTG患者平均基础血流和暴露于寒冷环境下的平均血流较正常人慢；Gasser等[4]联合寒冷刺激和甲襞微循环显微镜观察发现NTG患者较高眼压患者和正常人的基线血流速度，尤其寒冷刺激后血流时间明显延长。循环中内皮素1（ET1）的浓度升高是血管痉挛的先决条件，实验提示青光眼患者特别是NTG患者ET1的浓度显著升高，受寒冷刺激后ET1的浓度升高引起血管痉挛[5]。Nicolela等发现有肢体末端血管痉挛病史的青光眼患者受寒冷刺激实验后ET1升高并伴随着视野的损害[16]。
5血管内皮因素
微循环受局部特有的分子调节，它们来源于血管内皮、神经细胞和神经胶质细胞，保证血流高度满足局部的新陈代谢需要。内皮细胞释放血管活性物质如一氧化氮（NO）、环前列腺素（PGI2）和血管收缩物质如ET1[17]。NO刺激血管周细胞产生可溶性鸟苷酸环化酶，增加细胞内cGMP的形成，减少Ca2+形成，通过肌浆球蛋白脱磷酸作用舒张血管。NO合酶由精氨酸产生，刺激NO的生成，以三种异形体形式存在：内皮细胞性一氧化氮合酶(eNOS)、神经元性一氧化氮合酶（nNOS）和可诱导性一氧化氮合酶(iNOS)[18]。其中eNOS是主要的异形体，需要Ca2+、钙调蛋白、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(NADPH)、四氢生物蝶呤(BH4)、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黄素单核苷酸（FMN）和亚铁血红素等几种因子促进反应进行。eNOS通过丝氨酸1 1 7 7残基激活，苏氨酸495残基失活。内皮细胞释放的PGI2 及NO通过增加细胞内cGMP浓度舒张血管，磷脂释放的花生四烯酸更易使加氧酶的中间产物形成前列腺素H2（PGH2），而环前列腺素合酶催化PGH2 向PGI2 转化[19]。内皮细胞释放的ET1由21条氨基酸残基组成的缩氨酸能潜在的引起血管收缩。ET1作用于平滑肌周细胞的ETA或 ETB感受器引起血管收缩反应，ET1也可刺激血管内皮细胞ETB感受器（ECETB ）产生NO和PGI2 而扩张血管，因此ET1既能刺激血管收缩也能使血管舒张，活体实验显示ET1的总效应为潜在的和长时间的血管收缩[20]。
6青光眼和血管内皮功能紊乱
血管内皮功能紊乱最初定义为致血管舒张反应减弱（如乙酰胆碱或缓激肽等扩张血管刺激剂减弱）[21]。内皮功能紊乱取决于局部和/或循环的血管活性因素如NO,PGI2 ,ET1。健康的循环保持血管扩张因子优于血管收缩因子这样一个平衡。当血管扩张因子合成或分泌减少，释放的血管扩张因子失活，血管收缩因子分泌增加这种平衡打破后将出现血管痉挛[13]。NO是保持血管动态平衡的关键因素，非对称性二甲基精氨酸（内生NOS抑制剂）的血浆浓度过高导致特征性内皮功能紊乱——高同型半胱氨酸血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、糖尿病、微血管性肾衰竭、冠状动脉疾病，与之相反，活体实验显示L精氨酸对人的缺血—再灌注诱导的内皮功能紊乱有保护作用[22]。高胆固醇和高血糖等全身因素通过氧化反应损伤削弱内皮性NO的产生，动物模型显示过氧化物的升高还能使已经释放的NO失活[23]。采用体积扫描术发现NTG患者较正常人外周内皮舒张功能减弱。NTG患者血浆和房水cGMP浓度降低，心脏收缩速度减慢，眼动脉血流减少，研究显示NTG患者血浆和房水NO2 和cGMP浓度降低[24]。研究显示个体eNOS基因不同与高血压、缺血性心脏病、颈动脉硬化、糖尿病肾病高度相关，eNOS基因多态性也是肾血流动力功能的决定因素，并与冠状动脉痉挛相关，青光眼患者中eNOS基因促活区域高度相似，Wiggs等发现HTG和NTG患者均有eNOS基因多态性，这些患者最易导致上方旁中心视野缺损，提示eNOS基因多态性在青光眼性内皮功能紊乱的发展过程中是一个附加的危险因素。虽然HTG患者与升高的血浆ET1无直接关系，但其房水ET1水平显著增加。当身体受到寒冷刺激时，血浆ET1异常增加，引起NTG患者血管痉挛。具有血管活性的中间物质异常释放内皮功能紊乱导致血管痉挛的一个特点。Ishikawa等发现NTG与ETA 受体基因多态性存在紧密联系，20℅人群当外源性ET1的增加时视网膜血流减慢，然而ETA 受体阻滞剂却效果相反，研究显示选择性ETA 受体阻滞剂能减少蛛网膜下腔出血（SAH）患者脑血管痉挛发作的频率和严重程度，提示ETA 受体在视网膜血管方面对ET1起收缩血管效应[25]。
上述具有代表的前瞻性研究显示青光眼患者眼部血流减少，证实了血管因素在青光眼发病中的作用。血管内皮功能紊乱导致血管痉挛的发生，而血管痉挛在青光眼的发生发展中起着重要的作用；血管调节功能紊乱也是青光眼发病机制的重要因素，但目前还不清楚血管调节功能紊乱是否导致血管痉挛。各种形式的血管痉挛在青光眼患者特别是NTG患者对视野缺损的进展中起重要作用，NTG患者存在明显增加的eNOS和ETA 受体基因多态性等全身血管内皮功能紊乱。血管痉挛可能就是某些青光眼的致病因素，因此手脚发凉、偏头痛的病史在临床诊治过程中应该引起重视。
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