【摘要】 贝伐单抗(bevacizumab)(商品名Avastin) 是一种重组人源化单克隆IgG抗体，它与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)高亲合力结合，抑制新生血管的生成，最初用于直肠癌的治疗，近几年用于眼部新生血管的治疗。我们对Avastin治疗角膜新生血管的基础研究及临床应用作一综述。
【关键词】 贝伐单抗;角膜新生血管;治疗
Current research of Avastin in the treatment of corneal neovascularization
LiMing Zeng, ShaoZhen Zhao, RuiHua Wei
Eye Centre, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China
Abstract Bevacizumab (Avastin) is a recombinant humanized monoclonal IgG antibody. Combined with vascular endothelial growth factor (VEGF), Avastin can inhibit neovascularization, it is used to treat carcinoma of rectum initially. Nowadays it used to treat the ocular neovascular disease. In this review, we introduced the basic and clinical study of Avastin in the treatment of corneal neovascularization.
KEYWORDS: Avastin; corneal neovascularization; treatment
0 引言
正常角膜透明无血管。角膜新生血管(corneal neovascularization，CNV)形成是在各种致病因素作用下，血管生成因素和血管生成抑制因素失去平衡，血管生成因素占主导地位所致。严重的角膜化学烧伤、炎症、感染、变性等均可以导致角膜新生血管，影响角膜的透明性，造成视力下降，角膜新生血管形成是角膜盲的重要原因之一。同时，角膜新生血管还是造成角膜“免疫赦免”机制破坏的主要因素，是角膜移植术后发生免疫排斥反应的常见高危因素[1，2]。因而抑制和治疗角膜新生血管一直是眼科研究的热点。许多实验资料证实血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在角膜新生血管形成过程中起重要作用[1,35]。Avastin是一种重组的人源化的抗VEGF抗体，可与所有人VEGFA异构体结合，主要结合VEGF165,VEGF121和VEGF 110，通过抑制其生物学活性而阻止血管渗漏和新生血管的形成[6]。目前已有很多Avastin治疗角膜新生血管的基础研究和临床研究，取得了很好的疗效，显示了其临床应用前景。
1 Avastin治疗角膜新生血管的基础实验研究
200506 Michels等[7]首次报道了Avastin在眼科的临床应用疗效以后，关于Avastin治疗角膜新生血管的研究相继出现。
1.1 Avastin治疗角膜新生血管用药方法
Ahmed等[8]制作兔眼角膜碱烧伤模型，研究Avastin抑制其角膜新生血管的作用，方法：对照组结膜下注射生理盐水0.2cc，将实验组分为3组，一组用Avastin局部点眼，3次/d，二组结膜下注射Avastin 5mg,2d 1次，三组结膜下注射Avastin 10mg 2d 1次。3组新生血管均少于对照组，二，三组的新生血管明显少于一组，二、三组新生血管的数量无明显差异。因此认为Avastin结膜下注射较局部点眼抑制新生血管的疗效更好。
1.2 Avastin治疗角膜新生血管用药时间
Papathanassiou等[9]制作兔眼角膜碱烧伤模型诱导角膜新生血管化，12只新西兰白兔分4组，一组不作处理，其余三组50g/L NaOH烧伤角膜后，二组在烧伤后14d结膜下注射生理盐水，三组在烧伤后14d结膜下注射Avastin 3.75mg(25mg/mL),四组在烧伤后立即结膜下注射Avastin 3.75mg(25mg/mL)。术后28d，二、三、四组角膜新生血管数量四组<三组<二组，差异有统计学意义，四组角膜新生血管基本消失，Avastin没有影响角膜的修复，没有发现其他并发症，因此认为结膜下注射Avastin治疗碱烧伤后角膜新生血管是有效的，愈早使用疗效愈好。但要取得最好的临床疗效还需要更多的研究以确定其最佳治疗剂量和时间。Hurmeric等[10]用750g/L硝酸银和250g/L硝酸钾烧伤豚鼠角膜制备角膜新生血管模型，一组于烧伤后当天和第3d分别结膜下注射Avastin (0.1mL,1.25mg),二组于烧伤后第3d和第5d分别结膜下注射Avastin (0.1mL,1.25mg),三组于烧伤后第3d和第5d分别结膜下注射0.1mL平衡盐液。10d后，角膜新生血管数目一组<二组<三组，因此得出结论，结膜下注射Avastin能够有效抑制化学烧伤后角膜新生血管，并且愈早用药疗效愈好。
1.3 Avastin治疗角膜新生血管最低有效剂量
Avastin治疗角膜新生血管有效剂量的研究相对较少，HabotWilner等[11]的研究认为使用 Avastin点眼治疗角膜新生血管，浓度<4mg/mL，其抑制新生血管的疗效与对照组相比差别无显著性(P<0.05)。Hashemian等[12]认为结膜下注射不同浓度(1mg/mL,5mg/mL,25mg/mL)Avastin 0.02mL治疗角膜新生血管是有效的，更低浓度的Avastin是否仍有效，还需要进一步研究。
1.4 Avastin用于不同角膜新生血管模型
Chen等[13]使用不同方法，包括角膜微囊袋法，机械损伤角膜缘，碱烧伤法制作角膜新生血管模型，给予结膜下注射Avastin (0.25～2.5mg)2次/wk，治疗2～8wk，结果显示，Avastin能够有效的抑制上述模型诱导的角膜新生血管，研究中还发现，用药后Avastin可扩散进入角膜基质中并存在数天,可减轻角膜的急性炎症反应。Saravia等[14]用兔眼角膜感染单纯疱疹病毒(HSV1)诱导角膜新生血管化，角膜伤口感染2d后在角膜缘开始出现新生血管，感染14d后角膜新生血管覆盖角膜中央区，感染后13d给予结膜下注射Avastin 10μL(25μg/μL)，结果显示，单纯结膜下注射Avastin 10μL(25μg/μL)治疗HSK可以有效抑制角膜新生血管形成和角膜炎症反应，结膜下注射Avastin并未减少病毒的复制，但与传统抗炎药如皮质激素相比，Avastin不激活病毒，因此Avastin有可能成为HSK治疗中更新的，更有效的方法。Avastin联合传统用药治疗HSK是否疗效更好，副作用更少需要进一步研究。目前已有大量动物实验研究证实avastin能够有效抑制角膜新生血管[1519],普遍认为结膜下注射较局部点眼治疗角膜新生血管疗效更好，并且认为结膜下注射Avastin治疗碱烧伤后角膜新生血管，愈早使用疗效愈好，研究中没有发现Avastin治疗的明显副作用。但是Avastin作为治疗角膜新生血管性疾病的新药仍需大量基础实验研究其用药剂量、间隔及副作用，治疗禁忌等，以更好的指导临床。
2 Avastin治疗角膜新生血管性疾病的临床研究
随着Avastin治疗眼部新生血管性疾病研究的深入，很多眼科医生将其用于眼科临床，Avastin治疗角膜新生血管的临床报道相继出现。李世宏等[20]报道1例Avastin治疗病毒性角膜溃疡合并角膜新生血管翳的病例，常规治疗的同时给予Avastin 2.5mg结膜下注射，并给予5mg/mL Avastin眼液点眼4次/d,连用15d。用药后1d下方角膜新生血管开始消退，角膜刺激症状减轻，3d 后角膜上皮染色消失， 前房Tyn()，下方角膜新生血管翳完全消退。视力提高至0.5。术后lmo复诊未见新生血管复发。他们还发现结膜下注射Avastin 可以迅速消退角膜新生血管，减少由血管带来的各种炎症介质，减轻患者的刺激症状,加速创面愈合过程。同时，结膜下注射方法简便，适合多次反复注射， 因此可能成为治疗角膜血管翳的有效手段。Zaki 等[21]报道结膜下注射2.5mg(0.1mL)Avastin治疗10眼角膜新生血管的病例，这些眼的角膜新生血管主要由各种眼表疾病所致，如，角膜长期慢性炎症，角膜接触镜所致角膜缺氧等。治疗2wk后角膜新生血管明显消退，3mo后新生血管完全消退，随访6mo，无复发病例，未发现与治疗相关的副作用。因此认为结膜下注射Avastin是各种眼表疾病所致角膜新生血管化的有效和安全的治疗方法。Oh等[22]报道，结膜下和角膜基质内注射1.25mg/0.05mL Avastin治疗3例脂性角膜炎的患者，至少2次/mo，3例患眼的角膜新生血管均明显消退，治疗过程中1例角膜脂性沉着物减少，1例角膜内少量出血，未发现明显的眼部及全身副作用，他们认为结膜下注射和角膜基质内注射Avastin是治疗脂性角膜炎所致角膜新生血管的有效和安全的方法。目前认为脂性角膜炎治疗的关键是抑制角膜新生血管的生成[23]，Avastin让我们看到了希望。
角膜新生血管是导致穿透性角膜移植(PKP)失败的高危因素，因此有效抑制角膜新生血管化对于PKP术后患者保持较好预后视力意义重大。多年来眼科医生使用皮质激素治疗植片新生血管，但大剂量长期使用激素出现了很多副作用，比如继发青光眼和白内障，目前多使用免疫抑制剂抑制新生血管，取得一定疗效。Vassileva 等[24]报道Avastin治疗角膜移植术前及术后新生血管，他们选取14例高危角膜移植患者14眼，其中包括2例再次移植病例及部分术前已存在角膜新生血管的患者，采用结膜下、角膜缘及角膜基质层注射Avastin(2.5mg/0.1mL)，术后随访2～8mo，发现有11例术后新生血管得到有效控制，其他3例新生血管未消退，12例高危病例在观察期内角膜植片保持透明，并且保留了较好的视力，其中2例二次移植术后发生移植排斥反应伴新生血管化的患者，使用Avastin后，角膜炎症反应及移植排斥反应均得到有效控制，治疗过程中未发现明显副作用。Saxena等[25]报道1例Avastin治疗PKP术后角膜新生血管，也取得了较好的疗效。由于Avastin能够有效地抑制角膜植片新生血管，从而降低PKP术后移植排斥反应，Avastin有希望成为抑制角膜移植术后排斥反应的新疗法。但是，Avastin作为治疗高危PKP术前及术后角膜新生血管的新药，仍需大量实验研究及临床病例对照研究进一步肯定其疗效及安全性。
3 Avastin对角膜安全性的研究
抗VEGF治疗在临床上已经被认可，也愈来愈多的用于眼部疾病的治疗，包括各种原因所致角膜新生血管。Avastin对人类角膜毒性评估的实验研究，通过体外培养人角膜的上皮细胞、成纤维细胞和角膜内皮细胞，分别用不同浓度的Avastin(0.25～5.0g/L)处理1～4d后，检测细胞活力和细胞毒性。实验结果表明：Avastin在5mg/mL或低于此浓度时，对体外培养的人角膜细胞无明显的细胞毒性作用[26]。Kim等[27]用浓度为0，0.5，1.0，1.5，2.5，5mg/mL的Avastin为机械刮除角膜上皮的兔眼分别点眼，2次/d，结果，浓度为1.0，1.5，2.5，5mg/mL剂量组角膜上皮愈合不良，高浓度Avastin作用下，角膜上皮细胞和成纤维细胞的增殖延迟，在1.5 mg/mL剂量组，编码整合素和胶原的mRNA减少。因此认为Avastin延迟角膜上皮的修复，抑制整合素的表达，使用Avastin治疗角膜新生血管的过程中应考虑其对角膜上皮细胞增殖的抑制作用。目前已知VEGF在生理和病理活动中均发挥着重要作用 ，在促进角膜新生血管化的同时对角膜损伤修复也起一定的作用[28]，Avastin作为抗VEGF抗体，抑制角膜新生血管的同时，很有可能同时抑制VEGF修复组织的生理功能，因此，仍需进一步研究其用药安全剂量。Kim等[29]进行的一项小样本前瞻性、随机、单盲临床观察研究，局部Avastin(12.5g/L)点眼治疗7例10眼角膜新生血管，2次/d，疗程3mo，结果6眼在治疗2mo时出现角膜上皮缺失和角膜上皮糜烂，1眼出现角膜变薄。
4 结语
根据目前的研究，Avastin可有效抑制各种原因所致角膜新生血管，其作为治疗角膜新生血管的新药，临床治疗过程中仍需谨慎，仍需要长期临床和基础实验研究以确保其用药的有效性和安全性。
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