作者：北京协和医院眼科 王伟伟(现在西安市第四医院眼科)罗岩、叶俊杰、李莹;病理科：于双妮
一、病例资料
患者男性，73岁。因发现双眼睑肿物(右眼6个月、左眼3个月)，于2009年11月9日至北京协和医院眼科住院治疗。患者半年前无明显诱因出现有下眼睑肿物，渐进性增大，无疼痛，无视力下降，伴畏光、流泪症状，在当地医院就诊，诊断为右眼结膜炎，给予口服抗生素类药物(具体药名不详)治疗无好转。3个月前发现左下眼睑肿物，进行性加重，同时出现声音嘶哑、吞咽困难。近2年体重下降约20 kg。患者否认全身病史，遗传史和家族史均无特殊。全身体格检查：双颌下、双颈前及颈后、双腹股沟、右滑车上、左锁骨上均可触及肿大的淋巴结，最大直径约2.5 cm×2.0 cm，无触痛，质地中等，部分融合;上腹部质韧，触及可疑包块，边界不清楚;余查体未见异常。
眼部检查：右眼视力0.8，左眼视力0.5;右眼眼压11 mm Hg(1 mm Hg =0.133 kPa)，左眼眼压12 mm Hg;双眼球向下运动不过中线，余各方向运动未见异常;双眼泪腺区可触及不光滑肿物，中等硬度;双下眼睑明显隆起，可触及蚕豆大小肿物(图1)，中等硬度，右侧压痛(+);左上眼睑下垂，遮挡1/2瞳孔，眼睑皮肤红，轻度肿胀，鼻根部明显，可触及一个边界不清楚的结节，压痛明显：双眼下方球结膜水肿隆起，左眼可见一个出血点;右眼鼻侧结膜下组织增生，侵入角膜缘约2 mm;双眼前房深度正常，前房闪辉及浮游体均阴性;双眼晶状体皮质轻度混浊;散瞳眼底检查未见异常。眼部B超检查显示双眼睑及泪腺区中低密度、室隔状回声。眼部MRI检查可见双侧泪腺、鼻泪管区和上下眼睑内信号均匀等T1、略长T2信号结节状影(图2)。
入院诊断：(1)双眼睑、眼附属器肿物(淋巴瘤?);(2)左眼上睑下垂;(3)左眼急性泪囊炎;(4)有眼翼状胬肉。
内科会诊：拟诊为淋巴瘤，行腹部超声检查可见腹腔广泛异常增大淋巴结，最大可达6.6 cm×5.5 cm，肠壁异常增厚;全消化道造影显示胃黏膜弥漫性不规则增粗。耳鼻喉科会诊行电子喉镜检查可见鼻咽部、双侧咽隐窝肿物隆起，黏膜表面光滑;舌根部多发肿物隆起，双侧室带可见肿物，基底较广，黏膜光滑，最大肿物达2 cm×2 cm，建议行咽喉部肿物活检术。实验室检查：血红蛋白77 g/L，外周血涂片可见原始细胞占15%，淋巴细胞比例增高，红细胞大小不等(图3)。
经患者同意后，于2009年11月10日局部麻醉下行右下眼睑肿物活检术，术中见肿物质脆、鱼肉状，取活检组织送病理检查，结果为非何杰金恶性淋巴瘤，结合免疫组织化学染色诊断为套细胞淋巴瘤( mantle cell lymphoma，MCL)(图4)。免疫组织化学检查结果为CD20(+)，CD79a(+)，CD3(+),UCHL-1(-),CD23(±),CD5(-),Cyclin Dl(+)，Ki-67指数约24%。
根据Ann Arbor分期法[1]，患者病情处于Ⅳ B期。给予患者口服抗生素联合眼部使用抗生素滴眼液，左眼急性泪囊炎好转，从皮肤面自行破溃(图1)。患者和家属拒绝全身系统性治疗，坚决要求出院，随访2个月后去世。
二、讨论
MCL是一种少见的小B细胞性非霍奇金淋巴瘤，1992年，国际淋巴瘤研究组将其归类为一种独立的恶性淋巴瘤sup>[2]。MCL占非霍奇金淋巴瘤的6%~13%sup>[3-4]，发生于眼部非常罕见，仅占眼部淋巴瘤的5%sup>[5]，国内日前仅有1例报道sup>[6]。查阅文献，总结其特点如下。
1.临床特点：MCL多见于老年男性，平均发病年龄为65岁。眼部常见表现包括上睑下垂、眼睑肿物和眼球突出等，累及双眼者占71%sup>[7-8]。眼部病变中，眼眶最易累及，其次为眼睑和泪腺[7-8]。本例患者MCL广泛累及眼附属器，但是未见眼眶病变。左侧泪囊受肿瘤侵犯较重，继发感染，导致急性泪囊炎。MCL常以乏力和发现淋巴结肿大等表现就诊，60%~ 70%患者确诊时处于Ⅳ期，常有结外侵犯，结外侵犯病灶最常见于胃肠道和口咽环。
因为本患者病变范围广泛，累及双眼眼附属器、口咽环、胃、腹腔、骨髓及多组深浅淋巴结，很难判断原发病灶的位置。根据患者的临床特征，我们认为眼部为转移灶。因为原发于眼睑与结膜的淋巴瘤发病年龄较轻、病变发展缓慢，侵袭性差，预后佳，5年生存率达96.3%[9]。而该患者高龄73岁，病情进展非常迅速，确诊后仅存活2个多月，在生理情况下，眼眶内无淋巴组织，眼附属器仅在结膜基质内和泪腺腺泡与导管之间存在正常淋巴组织[10]。本例患者眼部病灶位于双上下眼睑结膜、泪腺等有淋巴组织部位，推测瘤细胞经过淋巴循环转移至眼部。
2.病理学诊断与细胞遗传学改变：MCL主要依据病理学特点诊断[7-8,11]。典型的HE染色表现为小至中等大小的淋巴细胞，胞质稀少，胞核不规则，核仁不明显;免疫组织化学染色主要表现为CD20(+)、CD5(+)、CD10(-)和CD23(-)，同时细胞周期蛋白Cyclin Dl(+)[12]。Matutes等[12]分析58例确诊为MCL患者的免疫表型情况，典型的CD5(+)、CD23(-)者仅占68%，而CD5(-)、CD23(-)占17%，CD5(+)、CD23(+)者占15%，Looi等[8]报道眼附属器MCL中30%表现为CD5(-)。Cyclin Dl是一种与细胞周期调控有关的核蛋白，它在细胞Gl早期合成，控制细胞由Gl期进入S期。几乎所有的MCL表达Cyclin Dl，具有特异性，在MCL的鉴别诊断中具有重要价值，尤其是在CD5(-)患者中[7]。MCL特征性的细胞遗传学改变是t(11;14)( q13;q32)，11号和14号染色体易位，使IgH基因重排时V—D-J连接发生错误，导致llq13上的bcl-l基因与14q32上的IgH基因重组，形成bcl-l/IgH重组基因.bcl-l基因移位于IgH基因增强子序列附近，从而bcl-1基凶的mRNA和蛋白产物Cyclin Dl表达增加。我们报道的这例患者具有MCL常见的全身及眼部表现，活检标本表现为经典的病理组织学形态特征和Cyclin Dl(+)，故MCL诊断明确。
3.治疗：虽然MCL形态上属于小B细胞淋巴瘤，但是其恶性程度较其他类型小B细胞淋巴瘤如慢性淋巴细胞白血病等明显增高，对放疗和化疗均不敏感，日前尚无法治愈，而且疾病进展快，中位生存期约2~3年。近年来，采用新的联合化疗如R-Hyper-CVAD方案能提高缓解率，通过造血干细胞移植巩固治疗效果;利妥昔单抗联合诱导化疗及造血干细胞移植显示了良好前景，其维持治疗的作用仍在评估中。对于原发且病灶局限于眼部的MCI。可以完整切除肿物。Aspiotis等[13]报道1例确诊为MCL且病灶仅仅局限于右眼鼻侧球结膜的患者，通过手术完整切除肿瘤，在没有联合其他治疗的情况下(患者78岁拒绝治疗)，随访4个月未见肿瘤复发和转移。
眼附属器出现无痛性肿物时，应做相应的眼局部及全身检查，必要时行活检术以争取早期诊断。本例患者因双眼睑肿物首诊于眼科，综合考虑高龄男性，并且伴有全身多处淋巴结肿大，拟诊为双眼睑、眼附属器淋巴瘤，经过病理学检查证实为套细胞淋巴瘤。因此，眼科医师认识套细胞淋巴瘤的眼部表现特征可争取早期诊断与治疗。
参考文献
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