2016-08-31 17:22来源：丁香园作者：zhouyang040168字体大小-|+
迈阿密大学巴斯康帕默眼科医院的 Peracha 教授等人，针对孕妇及早产儿进行抗血管内皮生长因子(VEGF) 的现状及趋势进行汇总评论，发表在近期的 Retina 上。
VEGF 在血管发生、血管形成及肺脏、肾脏及中枢神经系统发育过程中均发挥有重要作用，其还在胚胎着床过程中发挥一定作用，有研究提示 VEGF 表达水平下降与流产有一定相关性。
鉴于抗 VEGF 药物动物实验研究结果及其潜在的抗胎儿血管形成的风险，FDA 建议育龄女性在完成末次贝伐单抗静脉使用后 6 个月内采取有效的避孕措施。针对于玻璃体腔注射阿柏西普，FDA 建议有生育可能的女性在开始首剂注射前、疗程中、末次注射后至少 3 个月要采取有效的避孕措施。
需要强调一点，针对 2 种不同抗 VEGF 制剂，FDA 的建议有所差异，主要在于贝伐单抗为抗肿瘤治疗中大剂量静脉使用，而阿柏西普为小剂量玻璃体腔注射，二者的剂量、用药途径不同便解释了 FDA 建议有效避孕时间的差异。
目前 FDA 尚没有发布玻璃体腔注射雷珠单抗安全相关提示，主要原因在于孕期抗 VEGF 治疗的风险主要取决于治疗后全身药物暴露的程度。相对于其他抗 VEGF 药物，雷珠单抗全身清除更快，因此全身暴露水平较低，这抑或为 FDA 尚无雷珠单抗孕期安全相关提示的原因。
即便贝伐单抗、阿柏西普玻璃体腔注射后全身药物暴露水平高于雷珠单抗，但此水平全身药物暴露是否足以产生不良效应?关于玻璃体腔小剂量贝伐单抗、阿柏西普、雷珠单抗注射后全身药物暴露的风险尚为未知，相关抗 VEGF 制剂玻璃体腔注射的临床研究中目前没有相关不良事件的报告。
成年人抗 VEGF 治疗临床研究中发现：抗 VEGF 药物可以进入全身循环、降低 VEGF 水平，贝伐单抗、阿柏西普降低血清 VEGF 水平的作用持续可达 1 个月。这与临床观察到的一眼玻璃体腔注射贝伐单抗后另一眼出现相类似效果的现象相一致。
但是目前还没有抗 VEGF 不同制剂因降低全身 VEGF 水平而引起全身不良作用方面有所差异的报道。限于多数抗 VEGF 研究人群为成年人，而孕期玻璃体腔注射抗 VEGF 治疗的真正风险尚不清楚。
孕期 VEGF 水平
目前为止，有文献报道的孕期进行眼内注射抗 VEGF 药物的共有 21 人例次，20 位患者，其中一位患者在两次怀孕期间均进行了抗 VEGF 治疗。
13 人在孕早期进行了眼内贝伐单抗注射，其中 3 人在怀孕 1 个月内以流产告终， 1 人在孕 29 周时、存在先兆子痫情况下出现难产，剩余 9 人则无任何不良事件报道。
5 例孕中期及孕晚期眼内注射贝伐单抗者亦无不良事件报导。需要说明的是孕早期自发性流产的发生率为 15%～20%，所以前述 3 例孕妇流产原因中抗 VEGF 究竟占据多大比例依旧未知，尤其是其中包括一位 41 岁高龄孕妇(自发流产率高达 41%)。
先兆子痫时胎盘会产生一种可溶性的酪氨酸激酶 1(sFlt-1)，是一种自身产生的 VEGF 受体 Flt1 片段的变异体，具有抑制循环系统中 VEGF 的能力。鉴于先兆子痫可模拟与抗 VEGF 药剂过量，因此基于先兆子痫本身高水平的 sFlt-1、抗 VEGF 剂量又极小，尚不能将先兆子痫的风险归因于抗 VEGF 治疗。
值得一提的是：1 名孕妇分别在怀孕 17 周、21 周、26 周、31 周(共 4 次)进行眼内贝伐单抗注射，另 1 名孕妇分别在孕 1 周、9 周、14 周、20 周、26 周、32 周(共 6 次)，2 位孕妇均顺利的生了健康的小宝宝。
早产儿视网膜病变中抗 VEGF 治疗现状
目前关于早产儿视网膜病变(ROP)患儿眼内注射抗 VEGF 制剂还没有大规模研究，尚没有明确的定论。即便是目前最大规模的研究也仅有 150 人 300 眼，尚不足以评判抗 VEGF 的安全性。考虑到长期安全性问题，抗 VEGF 治疗对患儿神经发育及生长方面的影响是必须要关注的。
Martinez-Castellanos 等对 13 名行抗 VEGF 治疗的早产儿进行长达 5 年的随访观察发现，12 名患儿生长发育与同龄人无异，1 名出生时就肺部发育不良的患儿出现了 3 级脑室内出血。Araz-Ersan 等对抗 VEGF 与激光治疗的 ROP 患儿神经发育的解剖方面进行研究观察，并未观察到在认知、语言及运动方面的异常。
也有行眼内注射抗 VEGF 后患儿出现肝酶升高抑或需要心肺复苏等的个案报道，但是鉴于新生儿本身的高危因素极多，便很难区分这些不良事件究竟是否源于抗 VEGF。
小结
总而言之，文献中还没有孕期或者 ROP 等因玻璃体腔注射抗 VEGF 引起显著损害的案例。因此要想判定抗 VEGF 的安全性还需要进一步研究。因此在特殊人群进行抗 VEGF 眼内注射治疗需要权衡利弊，需要医生与患者进行详尽沟通以便做出更佳的临床决策。 |
