最近，来自荷兰阿姆斯特丹医疗中心内分泌科的教授 Wilmar M Wiersinga 总结了目前活动性、中重度 Graves 眼病的治疗进展及展望，文章发表在 Lancet Diabetes Endocrinol 在线杂志上。
疾病定义
Graves 眼病通常伴发于 Graves 病，是一种眼外肌肉和 / 或眼眶脂肪或连接组织的自身免疫性炎症反应，可能是由于甲状腺及附近淋巴结的淋巴细胞产生促甲状腺激素(TSH)受体刺激性抗体而致。它的症状与体征多样，包括眼外肌肿胀、眼眶脂肪浸润、眼睑肿胀、结膜发红、眼球突出及复视，严重情况下还可发生角膜溃疡和视力下降。
流行病学
来自瑞典的人群基础研究发现，Graves 病的发病率为每年每百万 210 人，其中有 20.1% 同时发生 Graves 眼病，而非浸润性和浸润性突眼分别为 15.2%、4.9%。一项 2012 年丹麦的研究表明，中重度 Graves 眼病发病率为 Graves 甲亢的 4.9%。此外，意大利一项单中心研究显示，在新诊 Graves 甲亢中，轻度、中重度和重型 Graves 眼病的发病率分别为 20.0%、5.8%、0.3%。
治疗进展
Graves 眼病的靶向治疗 (如 TSH 受体的抗体) 尚未应用于人体，因此目前仍以糖皮质激素治疗为主。然而，有些自身免疫分子机制的药物在 Graves 眼病的应用中也取得了显著的进步，如利妥昔单抗及眼眶脂肪受体、炎症因子的靶向药物等。
1. 糖皮质激素：IVMP
从 1995 年开始，糖皮质激素一直是治疗重型 Graves 眼病的主要药物，但治疗方式有所改变。
来自随机临床试验的 meta 分析表明，相比口服强的松治疗，静脉冲击甲基强的松龙(IVMP)更有效，反应率分别为 74% 和 51%，而且副作用更少，分别为 56% 和 81%。因此，目前的指南推荐使用 IVMP 治疗活动性、中重度 Graves 眼病，方案为：每周 500 mg，疗程 6 周，随后减量为每周 250 mg，6 周，共 12 周，累积剂量为 4.5 g。
IVMP 可能与急性和严重肝损伤相关，甚至可导致致命的肝衰竭。IVMP 相关副作用的明确风险因素包括：剂量、年龄超过 53 岁、每日冲击治疗和曾发生肝炎。它的禁忌证包括：最近发生肝炎、肝衰竭(肝酶升高 5 倍)、心血管疾病、严重高血压、未控制糖尿病以及青光眼。此外，所有接受 IVMP 治疗的患者均需每月监测肝生化、血糖和血压。
IVMP 的累积剂量首选 4.5 g，因为这一剂量不会抑制下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴，但当出现严重且复杂的复视时，可选择 7.5 g。此外，接受 IVMP 的患者均会发生 IVMP 相关骨质吸收，而使用阿仑膦酸钠可抑制这一副作用。
2. 利妥昔单抗
利妥昔单抗是一种直接针对 CD20 的单克隆抗体，CD20 表达于 B 细胞，而不表达于干细胞或前 B 细胞。关于利妥昔单抗治疗活动性、中重度 Graves 眼病的两项随机对照试验结果似乎出现了矛盾。
基于现有证据，利妥昔单抗并不能替代糖皮质激素冲击治疗活动性、中重度 Graves 眼病，但可能对严重的激素耐受患者产生一定的治疗效果，尽管随着病程延长，其反应有效率似乎同时降低。此外，怀疑甲状腺视神经病变的患者不宜使用利妥昔单抗，以防细胞因子释放综合症加剧视神经的损伤。
3. 其它新型药物的开发
TSH 受体阻断型单抗和小分子拮抗剂能阻断人眼眶成纤维细胞的 TSH 受体刺激效应，减少透明质酸生成和脂肪形成。这种作用能直接干扰甲状腺刺激性免疫球蛋白的功能，有望从根本上治疗 Graves』眼病的直接致病机制。
TSH 受体和 IGF-1 下游信号通路同样能增加透明质酸生成和脂肪形成。有研究表明，IGF-1 受体阻断型抗体能有效阻断这一体内作用。最近，一项关于 IGF-1 受体阻断型抗体 teprotumumab 治疗活动性、中重度 Graves』眼病的随机对照临床试验已经完成了招募，正在临床试验中。
此外，眼眶成纤维细胞表达 PDGF 受体，而 Graves 眼病患者的 PDGF 受体表达均明显增加。在培养的眼眶成纤维细胞中，PDGF 能促进细胞增殖、透明质酸和细胞因子的生成，同时增加 TSH 受体的表达。TKI 抑制剂，如伊马替尼和尼洛替尼均能阻断成纤维细胞的 PDGF 受体通路，但有严重的副反应，如眶周水肿、外周动脉闭塞性疾病和脑血管事件。然而，达沙替尼的应用更有前景，因为在所有针对 PDGF 受体的 TKI 抑制剂中，它的 IC50 最低。
目前，Teprotumumab 和 tocilizumab 的临床试验正在进行中，有望成为未来的新型治疗方案。 |
