美国眼科协会于 2016 年发布修订版氯喹(CQ)/ 羟化氯喹(HCQ)视网膜毒性筛查指南，针对 CQ/HCQ 视网膜毒性、毒性统计风险及推荐剂量、毒性风险因素及筛查等方面提出详细指导。

　　背景

　　CQ 及其类似物 HCQ 广泛用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎及一些炎症、皮肤问题，最近被应用于糖尿病、心脏疾病及辅助癌症治疗，但 CQ/HCQ 均具有视网膜毒性，可对患者视力造成严重威胁。

　　药物毒性不可逆转，但如果借助恰当的筛查方式，于视网膜色素上皮细胞(RPE)变性前发现毒性损伤，减少或停止使用 CQ/HCQ，则中心视力有望保留。

　　CQ/HCQ 视网膜毒性

　　1. 机制

　　CQ/HCQ 毒性机制尚不清楚，实验显示，高剂量药物可对视网膜细胞代谢产生急性毒作用，但临床慢性毒性作用如何发生仍不明确。临床上，初期损伤作用于光感受器，随着外核层退化，RPE 损伤，最终导致患者视力丢失。

　　2. 临床表现

　　欧洲患者光感受器损伤通常在中央凹(图 1)，亚洲患者一般在外周黄斑弓形血管附近(图 2)，非裔、西班牙裔美国人损伤模式与欧洲人类似，但更倾向与外周黄斑牵连。其他种族人数过少，难以得出结论。

　　3. 视力

　　HCQ 毒性初期，患者一般视力正常，无明显视觉症状。若持续用药，功能干扰区域扩大，波及 RPE，入侵中央凹中心，就会引发视力丢失。

　　4. 持续毒性

　　HCQ 停药后，毒性仍将持续，因为 HCQ 可在体内蓄积，机体需花费数月才能将其完全清除。

　　视网膜毒性的统计风险及推荐剂量

　　HCQ 毒性的总发病率为 7.5%，日用剂量是毒性风险的决定性因素，与实际体重而非理想体重高度相关。

　　人口统计显示，HCQ 日用量 4～5 mg/ 每千克实际体重毒性累积风险较低。Kaplane Meier 曲线显示，患者 HCQ 日用量 ≤ 5 mg/ 每千克实际体重，5 年内发病风险为 1%，10 年内为 2%，但 20 年后迅速上升至约 20%。尽管低剂量用药发病风险低，是否有长期使用 HCQ 的安全剂量仍未知。

　　视网膜毒性相关风险因素

　　日用剂量是毒性风险的决定性因素，其他主要因素及次要因素见表 1。

 

　　筛查

　　1. 筛查目的

　　HCQ/CQ 视网膜毒性不可逆，且停药后细胞损伤仍会持续，若发展为视网膜靶心病变，则中央凹逐渐变薄，最终导致视力丢失。但若能在 RPE 损伤前发现毒性迹象并及时停药，则中心凹不会损伤，筛查目的即在于此。

　　2. 筛查频率

　　(1)基础筛查

　　所有长期服用 HCQ/CQ 的患者用药一年内都应进行基础眼科检查，以确定眼底表观及功能状态，指导用药剂量。视野测试及频域光学相干断层扫描(SD OCT)也很有效，但如果患者无局部黄斑变性及青光眼等异常，则无必要接受。

　　(2)年筛查

　　若患者 HCQ 毒性风险低，用药剂量适宜，则年筛查可延迟至基础筛查 5 年后。一旦毒性风险升高，患者应立即接受年筛查，由于毒性效应较慢，及时发现便可有效遏制。若有需要，应进一步提高筛查频率。

　　3. 筛查技术

 

　　自动视野检查较敏锐，一般可发现早期颞下方黄斑病变(图 2a);SD OCT 可显示中央凹感光层局部变薄，这是毒性效应的重要指示(图 1c 及图 2d);mfERG 能有效检测视网膜后极部病变，在毒性反应早期，中央凹及外周黄斑视网膜电图响应较弱(图 1b 及图 2b);FAF 可反映早期中央凹及外周黄斑光感受器损伤(图 1d 及图 2c)。

　　微视野检查理论上比自动视野测试有效且可靠，但实际操作复杂;自适应光学视网膜成像可显示早期视锥细胞损伤，目前仅用于研究。

　　高风险患者及视网膜病患者管理

　　没有证据表明食疗或药物疗法可预防、治疗或降低 HCQ/CQ 毒性风险。一些年龄相关性黄斑患者或黄斑营养障碍患者被建议避免过多日晒，服用叶黄素及玉米黄质，以保护中央凹，但这究竟是叶黄素及玉米黄质发挥作用，还是 HCQ 停用后毒性降低，目前尚无定论。

　　一旦出现毒性迹象，医师应与患者一同作出停药决定。

　　2016 版指南更新之处

　　1. 对于毒性统计风险，2011 版参考文献纳入患者少，仅有严重毒性结果。2016 版参考文献纳入患者 2361 名，服用 HCQ 长达 5 年，且借助筛查测试在视力恶化前即发现 HCQ 毒性。

　　2.2011 版强调累积剂量，即将日用剂量及用药持续时间合并为一个风险指示因素，但相对于日用剂量，持续用药时间评估风险更加精确，故 2016 版将二者分开，作为 2 个风险因素。

　　3.2016 版将配伍药物它莫西芬作为一个风险因素，因最新研究表明其可将毒性风险提高 5 倍。

　　4.2011 版将肝脏疾病作为一项主要风险因素，而将黄斑疾病作为次要因素，2016 版恰好相反，且把年龄从风险因素中去除。

　　5.2016 版增加了微视野检查及自适应光学视网膜成像 2 项有价值的新筛查测试。

 

　　图 1 显示一位 48 岁欧洲女性患者日服 HCQ 8 mg/ 每千克体重 25 年后产生中央凹黄斑病变。a 显示眼底正常，b 为 mfERG 显示中央凹视网膜电图响应弱，c 为 SD OCT 显示中央凹变薄(箭头所示)，d 为 FAF 显示中央凹增强荧光(箭头所示)

 

　　图 2 显示一位 42 岁中国女性患者严重黄斑变性，患者日服 HCQ 8 mg/ 每千克体重共 8 年，之后日用量减半服用 2 年。a 为 30-2 视野测试显示中央凹外周区局部环状暗点，b 为 mfERG 显示视网膜电图响应弱，而颞下外周黄斑相对较强，c 为 FAF 显示黄斑附近弓形血管增强荧光(左箭头示)，周边减弱荧光表明 RPE 早期(右箭头示)，d 为 SD OCT 显示外核层显著丢失(左箭头示)，RPE 开始发生(右箭头示)，与 c 呼应