1 发病机制

    1.1与甲状腺疾病的关系  甲状腺疾病是非均质性的自身免疫反应性疾病，可以不同程度的累及甲状腺、眼部及皮肤。大多数的TAO患者原先有甲状腺疾病。眼眶成纤维细胞表达的功能性促甲状腺激素受体(TSH-R)，被认为是甲状腺滤泡细胞膜上交叉性抗原。抗甲状腺刺激抗体（TSAb）、抗甲状腺球蛋白（ATG）、抗甲状腺的过氧化物酶抗体(anti-TPOAb)、促甲状腺激素受体抗体（anti-TSH-RAb）等为TSH-R的主要抗体。研究表明血清TSAbs的浓度与TAO一些量化指标有相关性，如眼突度和其他临床活性评分[3]。Kim等在流行病学调查中证实，甲状腺功能异常的患者更容易发生严重的眼部症状。但Cakir等[4]最近报道1例TAO，其血液中未检测出甲状腺相关自身性抗体，甲状腺功能亦正常。 

    1.2免疫学机制研究[5]  早期的研究发现，TAO患者外周血中CD8+T细胞功能异常，CD4+T细胞/CD8+T细胞比率下降。最近研究发现，在活动期以Th1免疫反应为主，而静止期以Th2免疫反应为主[6]。疾病的早期活动性阶段，主要是多形核细胞和淋巴细胞（主要是T淋巴细胞）浸润[7]，而疾病慢性阶段主要是T淋巴细胞的浸润。在眼眶静脉内皮细胞上的表达分子和各种粘附分子的趋化作用下，CD4+T细胞和CD8+T细胞归巢，并与成纤维细胞表达的TSH-R粘附，共同释放各种细胞因子（IFN-γ, TNF-α、TGF-β）和GAGs等。

    TNF-α等各种细胞因子，在TAO自身免疫反应过程中起重要作用。TNF-α影响眼眶成纤维细胞的重要自身抗原（TSH-R）和某些免疫调节蛋白(人类白细胞抗原[HLA-DR]、ICAM-1、热休克蛋白-72)的表达；促进成纤维细胞生长；调节胶原代谢相关的各种细胞因子生成；通过影响粘附分子在内皮细胞的表达调节促炎症反应。眼外肌的肿胀与TNF-αmRNA的表达也有很大关系[8]。在TAO活动期，外周血TNF-α浓度升高，眶内组织中TNF-α表达增加。D Paridaens等对依那西普初步临床研究发现，依那西普作为TNF的拮抗药物，可以明显的改善TAO的临床症状。

    1.3 TAO相关的调节基因研究  TNF-α基因控制TNF-α的表达，是目前为止发现的，控制TAO病情发展最重要的调节基因[9]。人类TNF-α基因位于高多态性的MHC 复合体区（6p31.3），TNF基因簇内有很多微卫星多态性及单核苷酸多态性（SNPs），其中某些多态性与HLA I、II类等位基因存在连锁不平衡。在TNF的基因启动子区域内，以下单核苷酸多态性与TAO有关：-1031 T→C，-863 C→A，-857 C→T，-308 G→A，-238 G→A等。在波兰白种人群中研究发现：TNF -308A、TNF-238A与TAO相关。在TAO患者中，TNF -308A 与HLA-DR1*03等位基因显著增加。TNF -308A被认为是TAO的易感基因，而TNF-238A则是抵抗基因。而在日本人群中却研究发现：TNF -1031A、TNF -863A与TAO相关，TNF -308A、TNF -238A与TAO无明显相关性。上述不同的结论说明，不同的种族TAO的相关调节基因有明显差异。HLA与TAO 也存在相关性[10]，HLA-DRB1*07作为TAO抵抗基因存在，并且TNF -238 G→A只有通过与其连锁才可以发挥作用。在青少年TAO患者中，HLA-DRB1*07等位基因的频率明显下降。

    1.4病理学机制研究  TAO主要的病理改变是眼眶软组织和眼外肌的炎症反应。早期的病理改变是淋巴细胞和浆细胞在眼外肌结缔组织中的浸润。正常的眼外肌由肌束和肌纤维组成。肌束由肌束膜包裹，而肌束内的每一条肌纤维均有肌内膜包裹。肌内膜的成纤维细胞被活化，并分泌氨基葡聚糖(GAGs)和胶原。GAGs由于其多聚阴离子的原因结合了很多水分，造成组织水肿，成为眼球后组织肿胀的主要原因。在疾病慢性阶段，受累的眼外肌胶原沉积，引起成纤维细胞增殖、纤维增生和脂肪沉积。脂肪沉积的出现具有重要意义，间接反映了疾病的长期慢性过程[11]。

上一页  [1] [2] [3] [4] [5] [6] 下一页