【关键词】  组蛋白乙酰化

    【摘要】  核心蛋白的乙酰化和去乙酰化是基因表达过程中重要的调控方式，而负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶HAT和HDAC。HAT激活基因转录，而HDAC的功能相反，为抑制基因的转录,其功能异常被证实与肿瘤的发生和发展及缺氧状态下的血管增生有直接关系。在视网膜新生血管过程中，有多种物质与血管生成有关，其中作用机制比较清楚的是一些多肽类和蛋白质类的生长因子，如HIF-1、VEGF、FGF等。在一些研究中发现HDAC抑制剂能不同程度地抑制上述一些因子的促新生血管作用。综述了HAT和HDAC参与的组蛋白乙酰化，以及HDAC抑制剂与视网膜新生血管之间关系的最新进展。以期进一步阐明组蛋白乙酰化修饰酶的生物学功能以及HDAC抑制剂在抗视网膜新生血管中的作用。

　　【关键词】  组蛋白乙酰化；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；视网膜新生血管
   
    核心蛋白的乙酰化和去乙酰化是基因表达过程中重要的调控方式，而负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶。组蛋白乙酰化转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)它们各自形成的基因转录调控复合物分别称为辅助激活因子(CoA)和辅助抑制因子(CoR)。在细胞核内组蛋白乙酰化和去乙酰化过程两者处于动态平衡，精确地调控基因的转录与表达。HAT乙酰化组蛋白氨基末端，舒展核小体结构，激活基因转录。而HDAC的功能相反抑制基因的转录，HDAC作为调控基因的关键蛋白酶，其功能异常被证实与肿瘤的发生和发展及缺氧状态下的血管增生有直接关系。通过对HDAC的抑制可达到治疗肿瘤及缺血缺氧导致的新生血管的目的。本文就组蛋白乙酰化和去乙酰化与基因转录的关系及其在缺血缺氧导致血管增生的研究作如下综述。

　　1  组蛋白乙酰化和去乙酰化与基因转录

　　1.1  组蛋白的乙酰化与去乙酰化与基因调控  染色质的基本单位是核小体。有核心蛋白（H1，H2A，H2B，H3，H4）及DNA组成。核心蛋白富含带正电荷的氨基酸与DNA具有较高的亲合性。每个核小体含H2A,H2B,H3，H4各2个形成1个八聚体。核小体组装过程中H3H4二聚体首先与DNA结合。然后，2个H2A/H2B异二聚体结合到H3 H4结合处的5和3DNA上，形成核小体。其中H1位于核小体的外部，约占核心组蛋白总量的1/2。组蛋白与DNA结合可保护DNA免受损伤。维持基因组的稳定性。核小体的结构修饰是DNA复制、转录、翻译和修饰过程中的关键步骤。

　　组蛋白氨基末端从核小体核心伸出，在组蛋白发生乙酰化时HATs把乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白N端特定部位的赖氨酸残基上，中和组蛋白所带的正电荷，减弱核小体中碱性氨基酸与DNA的静电吸引力，降低相邻核小体之间的聚集，染色质松懈，转录因子容易与DNA链结合，从而有利于基因的转录［1］。

　　目前，已有实验证明，组蛋白乙酰化的作用是维持染色质的开放结构。因此有利于转录因子与靶DNA结合，从而有利于基因的转录。组蛋白去乙酰化酶HDACs可移去H3 H4赖氨酸上的乙酰基，使带正电荷的赖氨酸残基暴露，增强与DNA的相互作用。而带正电荷的赖氨酸残基与DNA之间的相互作用可限制核小体在DNA之间的移动，使启动子接近转录调控元件，组蛋白低乙酰化使染色质失去转录活性，因此抑制基因的转录［2］。

　　1.2  HATs和HDACs  根据组蛋白乙酰转移酶（HAT）的来源和功能将其分为两类：A类和B类HAT。A类HAT位于核内，其催化的乙酰化事件与转录相关。B类HAT在细胞之内，催化的乙酰化事件与新合成组蛋白F 4次从胞质转运到核内，并沉积在新复制的DNA上的过程有关［3］。目前为止，共发现15种蛋白质具有HAT内源性活性。根据结构，人们将其分为两个家族［4］：GNAT家族和MYST家族。GNAT家族即GCNS相关的N端乙酰化转移酶（GCNS-relatad-acetytransferas，GNAT），MYST家族包括MoZ、YbFZ、Sas3、Sas2、Tip60等组成的具HATs活性的蛋白质。多数HATs在染色质的基因转录和修饰中具有重要作用，使基因更容易表达其活性。

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