2.1  缺氧诱导因子与新生血管  缺氧诱导因子1（hypoxia-induciblefactor-1，HIF-1）为异二聚体转录因子，由a亚基B亚基组成。两个亚基均属碱性多肽-螺旋-襻-螺旋（bHLH）转录因子家族中成员，并含有PSA（Per.ARNT.Sin）结构域。HIF-1B是HIF-1的结构性亚基，在细胞内的表达水平相对稳定。HIF-1a是HIF-1的功能性亚基，正常生理条件下一般检测不到。在特定诱导条件下细胞内HIF-1a水平增高并发挥作用。HIF-1a有2个氧依赖性降解区域（oxygen degradation domain,ODD）ODD介导HIF-1a经泛素-蛋白酶小体途径迅速降解。HIF-1a近C-末端和末端分别存在一个入核信号(NSL)介导其在低氧条件下入核。HIF-1a其C-端包含2个反式激活结构域(TADs)，分别为TAD-N和TAD-C。TAD-C能特异地结合P300/CBP即乙酰转移酶P300/CREB(camp response element-binding protein)结合蛋白（CBP）形成转录起始复合物。缺氧条件下HIF-1a降解受阻，细胞浆内HIF-1a积聚增多并发生核内转位，在细胞核中与HIF-1B结合形成HIF-1。HIF-1与目的基因的缺氧反应元件结合从而激活目的基因的转录过程［18］。如HIF-1作用于VEGF基因的缺氧反应元件（hypoxia responsefactor element，HRE）促使其表达增加，进而促进血管生成增加缺血缺氧组织的氧供。

　　2.2  VEGF与视网膜新生血管  近年来研究表明血管内皮生长因子（vascular endothelial groth factor）受缺氧调节的特性使它成为最重要的促新生血管形成因子。参与缺氧诱导有关的眼内新生血管形成［19］。VEGF是由相对分子量为34000～45000，二硫键结合的二聚体糖蛋白，是目前发现的对内皮细胞最具选择性的有丝分裂原。正常状态下，VEGF分泌量较低，在缺氧或某些病理状态下，视网膜细胞的VEGF mRNA表达明显增高已有研究表明［20，21］。VEGF的生物学效应是通过内皮细胞表面的2个酪氨酸激酶受体FLT-1和KDR来发挥作用的，内皮细胞受到VEGF刺激数秒钟后，细胞质内Ca2+浓度升高4倍以上，并且发生有丝分裂。经VEGF刺激后的内皮细胞S期细胞增多，G1期和G2+M期的细胞相对减少［22］。缺氧时，细胞通过其膜上的氧感应因子（oxygensensor）激活某一信号，此信号通过蛋白磷酸化作用后传递给HIF-1a基因上游的调控子第V因子。使HIF-1 mRNA表达增加。HIF激活VEGF和VEGF-1(flt-1)基因。VEGF-2(flt/FDR)基因也相继激活。VEGF和VEGFR结合引起血管内皮细胞增殖和诱导新生血管形成以适应缺血缺氧反应。

　　2.3  BFGF与缺氧条件下的视网膜新生血管  碱性成纤维生长因子(basic fibroblastic growth factorb，FGF)是一种碱性多肽，分子量为17～20KD对多种细胞的增殖分化功能具有强烈的调节作用。通常情况下，由内皮细胞合成的bFGF由于缺少传统的分泌性信号肽，主要储存在细胞质和基质分隔腔，不能以传统方式分泌。缺氧时，bFGF可以从损伤细胞中释放，途径可能是浆膜破坏释放或内皮细胞膜通透性增加。此外，缺氧时bFGF在细胞中的分布发生变化，以参与内皮细胞对缺氧的应答。常氧下bFGF散在均匀地分布在胞质和基质分隔腔。缺氧后，bFGF分布最明显的变化时核内环的出现和邻近核细胞着色增强。BFGF与受体结合后定位于细胞核，影响RNA聚合酶I，加强核蛋白体基因的转录，以加速细胞由G0～G1和G1～S期的转换，刺激细胞的DNA合成，促进细胞分裂和增殖。另外，bFGF能提高VEGF及VEGF受体在内皮细胞中的表达水平，当其和VEGF共同作用于内皮细胞时存在协同效应。BFGF能提高VEGF及VEGF受体在内皮细胞中的水平。Goto［23］等观察到，当这两种因子共同作用时，内皮细胞除增生反应明显提高外，三维生长的内皮细胞间形成管型的趋势也明显加强。

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