HDACs的作用与HATs相反,它可通过对组蛋白去乙酰化使DNA结构更加紧密。从而抑制某些基因的转录表达。人的HDAC主要分为3类:第1个被鉴定的人组蛋白去乙酰化酶与酵母的RPD3相关。它们的结构相近,被归类为第1类去乙酰化酶(class Ⅰ HDAC)这一类主要包括HDAC1~3和8[5~8]。第2类组蛋白去乙酰化酶(class Ⅱ HDAC)与酵母的HDA1有关,包括HDAC4~7,9,10[9,10]。它们的催化区域与酵母的HDA1蛋白同源。最近发现,酵母的SIR2(silent information regulator 2)也是一种组蛋白去乙酰化酶。人细胞中的SIR2同源物已经被鉴定出来。因此,SIR2及其相关蛋白构成了高等真核生物的第3类去乙酰化酶(class Ⅲ HDAC)在人中的有7种SIR2同源物,分别为SIRT1~7[11]。迄今为止,在哺乳动物细胞中共发现8种HDAC,包括HDAC1~8。HDAC除通过对组蛋白乙酰化来抑制基因的表达。它还可同时对转录因子如:P53、GATA-1、TFIIE和TFIIF进行乙酰化作用,调节基因的表达。HDAC还可参与细胞周期的调控,其中RB对转录因子E2F的转录抑制就是通过募集HDAC1和HDAC2来实现的。总之,在细胞内组蛋白乙酰化与去乙酰化处于动态平衡。催化组蛋白乙酰化的是组蛋白乙酰转移酶(HATs)催化组蛋白去乙酰化的氏族蛋白去乙酰化酶(HDACs)两者之间的动态平衡控制着染色质结构和基因的表达[12]。
1.3 CoA和CoR 对基因表达的调控还可以由HAT和HDAC的蛋白质复合物完成,前者称CoA,后者称CoR。CoA与一组活化的转录因子结合,通过组蛋白的乙酰化和募集基本转录复合物而激活特异性基因表达的复合物,主要成分为CBP腺病毒E1A相关蛋白,P300,P300/CBP相关因子(NcoA等),它们都具有内在的HAT活性。CoR能与特异性转录因子结合。通过募集HDAC使核心组蛋白去乙酰化而抑制特异性基因的转录表达。CoR的主要成分有N-Co、SMRT、Sin3和HDAC、N-CoR、SMRT和Sin3的复合物与核受体Mad/Max的转录因子结合,通过Sin3募集HDACs到特异的基因调控区。通过组蛋白去乙酰化而发挥作用[13~15]。
1.4 HDAC抑制剂的作用机制和分类 HDAC抑制剂主要作用的机制是通过抑制HDAC阻断由于HDAC募集功能紊乱而导致的基因表达受抑制。从而达到治疗的目的。理想的HDAC抑制剂应具备以下特征:(1)抑制HDAC酶的活性;(2)使HDAC从靶基因启动子解离;(3)促进HAT定位于靶基因启动子。已有多种HDAC抑制剂被开发并在临床上得到应用。HDAC抑制剂按结构可分为4类:(1)短链脂肪酸,如丁酸钠;(2)氧奎酸类,如曲古菌素(TSA)SAHA(saberoylanilide hydroxamic acid)等;(3)环形四肽类,如trapoxin A FR901228(FK228)和apicidm等;(4)苯酸胺类。其中丁酸钠及其异构体已进入实体瘤一期临床应用。FK228已被发现具备抑制HIF-1a活性的功能[16]。并且作为抗肿瘤制剂进入临床研究。
2 缺氧诱导视网膜血管增生及HDAC治疗新生血管的研究
成熟的视网膜出现新生血管常导致视力下降甚至视力丧失。视网膜新生血管(retinal neovascularization,RNV)多见于糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变。缺血性视网膜静脉栓塞病因复杂,发病机制尚未十分明确。近年来的研究发现,视网膜在缺氧时会引起血管旁的神经胶质细胞分泌血管内皮生长因子。血管内皮生长因子的生成增加将刺激视网膜血管的继续发育及新生血管的生成[17]。迄今为止已发现多种物质与血管生成相关,其中作用机制比较清楚的是一些多肽和蛋白质类的生长因子如:VEGF、FGF、PD-ECGF等。其中FGF、VEGF与缺氧关系密切能特异促进血管内皮细胞分裂而备受关注。
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