3 PEDF的抗血管生成作用

    目前研究认为，PEDF具有抗血管新生作用和神经营养功能。

    以往对PEDF的神经保护作用及抗肿瘤作用研究较多, 1999年Dawson等[15]首次发现PEDF还具有很强的抑制血管的作用，可能是维持角膜、玻璃体等眼内组织无血管形成的主要原因，在玻璃体内是主要的血管增生抑制剂。

    增殖性糖尿病视网膜病变及湿性年龄相关性黄斑变性患者玻璃体中PEDF含量明显减少[16,17]，说明PEDF与新生血管之间有直接关系，并且在眼部新生血管形成过程中，PEDF及VEGF比率失衡。但现在还不十分清楚PEDF是通过阻止受体结合还是激活血管形成信号系统而直接拮抗VEGF的。

    缺氧由于VEGF水平升高，可强烈刺激新生血管形成。同时，PEDF减少，更易于形成新生血管。Gao等[18]在氧诱导的视网膜新生血管大鼠模型中检测到视网膜组织VEGF的含量较正常对照组升高了5倍，而PEDF的含量下降了2倍，VEGF∶PEDF的比值升高了10倍。VEGF∶PEDF比值的改变与视网膜新生血管形成的程度呈正相关，显示出在视网膜病理新生血管形成中，血管抑制剂与血管刺激剂之间的平衡被打破，这一发现进一步证明了PEDF作为血管抑制剂参与了眼后新生血管形成的调节。 在黄斑变性及其他视网膜病变合并症中，新生血管膜从脉络膜长入视网膜是致盲的主要原因，全视网膜激光光凝可引起实验性脉络膜新生血管形成，此新生血管组织中PEDF大量表达，国内也有研究表明[12]在实验性小鼠脉络膜新生血管组织（CNV）中均有VEGF和PEDF mRNA的表达，PEDF mRNA阳性表达主要存在于包绕CNV组织的梭形色素上皮细胞中，两者表达失衡，结果说明VEGF和PEDF的表达失衡与CNV的形成过程密切相关。

    Wolfram等[14]研究发现，视网膜Müller细胞也可分泌PEDF，在缺氧情况下，PEDF分泌减少而VEGF分泌增多，且PEDF的浓度受VEGF的控制，说明两者失衡与视网膜新生血管形成关系密切。

    4 PEDF抗血管增生机制

    PEDF抑制新生血管的机制目前尚未明确，可能是通过抑制血管内皮细胞的移行和增殖、促进血管内皮细胞凋亡等途径来起作用。PEDF可以抑制多种血管生成诱导剂，包括血小板衍生因子、血管内皮生长因子、白介素 8、酸性成纤维细胞生长因子以及溶血磷脂酸所引起的内皮细胞的移行。研究结果显示PEDF对培养的内皮细胞如牛肾上腺、人真皮微血管内皮细胞和脐静脉血管内皮细胞等有特异性的抑制作用，PEDF对内皮细胞的抑制作用呈剂量依赖性，其半数有效剂量(median effecive dose, ED50)为0.4nmol/Ｌ，是目前用抑制内皮细胞移行方法测得的活性最高的抑制因子。在超过1.0nmol/Ｌ剂量时, PEDF可以抑制碱性成纤维细胞生长因子诱导的毛细血管内皮细胞增殖，抑制率可达40%[15]。另外，Stellmach等[19]认为，PEDF可能是通过促进活化的血管内皮细胞凋亡，使血管内皮细胞对缺氧诱发的新生血管的信号不起反应。体外实验中，人血管内皮细胞易受轻微环境影响，培养液中凋亡阳性细胞数随PEDF剂量的增加而增加；同样，在体内实验中，用PEDF处理的高氧动物的视网膜凋亡的血管内皮细胞与未用PEDF处理的视网膜相比高达8倍，对已经存在的正常的血管内皮细胞则无反应。说明PEDF的抗血管形成作用具有选择性，它仅对活化的血管内皮细胞起作用，这一点尤其当PEDF作为一种药物进行治疗时尤为重要。

    PEDF与内皮细胞有亲和力表明这种作用可能由受体介导，目前已从视网膜母细胞瘤细胞及视网膜神经细胞中分离纯化出80～85 kDa的PEDF受体[20,21]，但这种受体与内皮细胞上的其他受体是否一样还不十分清楚。也有实验表明, PEDF可能作用于细胞粘附分子(胶原蛋白Ⅰ，肝素)，即靶向细胞外基质来调节其抑制血管内皮细胞增生的活性。确切机制还有待于进一步研究。

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