2对RPE细胞周期影响的药物

     近年来诸多学者以细胞周期阻滞为着眼点研究抗细胞增殖的药物，目的是通过药物作用影响细胞的DNA合成或有丝分裂的进行而调控细胞周期，将细胞阻滞在某一期，阻止细胞重新进入细胞周期，从而抑制细胞增殖的发生。

    2.1将细胞周期阻滞在G0-G1期的药物  维甲酸（retinoic acid，RA），是感光细胞的中间代谢产物，也是维生素A在体内的自然衍生物。维甲酸类药物后来被发现具有抑制RPE细胞增殖的作用。其作用机制为维甲酸进入细胞后首先与细胞质内的维甲酸结合蛋白（cRABP）结合，再被转运至细胞核内，在细胞核内有3种维甲酸受体，维甲酸与其受体结合呈二聚体调节关键酶（如鸟氨酸脱羧酶及蛋白激酶C）基因的表达，可明显抑制与细胞增殖有关的c-myc、c-myb基因的异常表达，并且可以与某些靶基因序列结合进而调节某些基因的转录，抑制细胞DNA合成，从而抑制细胞增殖，促进细胞分化[6]。国内喻晓兵等[7]通过研究维甲酸对体外培养兔视网膜色素上皮合成的影响，认为维甲酸是通过抑制RPE细胞周期中S期DNA合成来抑制细胞生长，其作用浓度为10-9～10-5mol/L,并且呈量效关系。Doyle等[8]认为维甲酸对于牛兔原代培养的RPE细胞无明显的抑制作用，但在人原代培养的RPE细胞确有明显的抑制作用。维拉帕米(vera pamil,Ver)是一类能够阻断慢钙通道、减少细胞外液Ca2＋内流的药物。而Ca2+是细胞内的第二信使及细胞增殖的启动子，其浓度的升高能导致细胞有丝分裂的发生。余建洪等[9]利用MTT比色法和氚标胸腺嘧啶核苷（3H-thymidine, 3H-TdR）掺入试验测定维拉帕米在一定浓度内能抑制培养的hRPE细胞的增殖和DNA合成最大抑制率为79.54%，姜彩辉等[10]试验也有类似的结果，并且发现可使兔RPE细胞更多地滞留在G1期,阻止细胞进入S期,且具有明显的浓度依赖性和时间依赖性。

     槲皮素（QUE）对多种与细胞增殖有关的酶都有抑制作用。QUE可通过抑制蛋白激酶C和线粒体琥珀酸氧化酶而抑制肿瘤细胞的增生[11],直接与钙离子—钙调素复合物反应拮抗钙调素的作用,抑制肿瘤细胞DNA合成。QUE可直接与磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-knase)的ATP结合位点结合抑制该酶的活性,并能竞争性抑制酪氨酸蛋白激酶活性,从而影响多种生长因子的信号传递,进而抑制细胞的分裂增生。国内张培霖等[12,13]在实验中发现QUE对RPE细胞DNA合成具有明显的抑制作用，其抑制效应在一定的时间和剂量范围内有时间依赖和剂量依赖关系，在进一步的实验中运用流式细胞仪测定QUE能以剂量依赖方式使RPE细胞阻抑于G1期。

     二甲基亚砜(DMSO,一种细胞分化诱导剂及端粒酶抑制剂) ,作为一种细胞分化诱导剂而广泛应用于研究诱导肿瘤细胞分化来治疗各种肿瘤。研究表明,DMSO诱导细胞分化的机制主要是抑制c -myc基因表达,抑制DNA合成和降低内源性聚腺苷二磷酸核糖的水平。彭坤等[14]尝试应用DMSO作用于培养的人RPE细胞，采用流式细胞术对细胞周期的研究表明，DMSO能使细胞周期发生明显变化，随DMSO浓度增加及作用时间延长,G1期细胞明显增加,S、G2期细胞显著减少,与同等条件下MTT法检测细胞存活率下降结果相符。

     地塞米松（DEX）有强大的抗炎作用和对细胞增殖的抑制作用已广泛应用于玻璃体手术的辅助治疗。刘兵等[15]检测地塞米松对培养的人视网膜色素上皮细胞的调控。实验显示,DEX浓度小于320mg/L时,DEX对培养的人RPE具有促增殖作用,并呈时间及剂量依赖性,DNA合成增加,S、G2/M期细胞数较对照组增加28.32%,相反当浓度大于320mg/L时,能明显抑制细胞的增殖,DNA合成减少，S、G2/M期细胞数显著性降低41.84%。地塞米松对细胞生长的双向作用也见于培养的皮肤成纤维细胞和结膜成纤维细胞[17],机制尚不十分清楚。DEX具有生长因子的特性,增殖作用是由于糖皮质激素受体的激活,对一些细胞有促有丝分裂作用[16]。抑制作用可能是降低细胞膜或糖皮质激素受体的易感性[17]。

     闻慧等[18]运用流式细胞仪测定组织型纤溶酶原抑制剂可通过延长或阻滞人RPE细胞于S期抑制其增殖，但抑制机制还不清楚。刘少山等[19]应用透明质酸刺激活性物作用于人视网膜色素上皮细胞，结果显示透明质酸刺激活性物作用后G1期细胞数较对照组增加7.2%,S期减少9.7%。赵宏等[20]用不同浓度的TGF-β1作用于RPE细胞后，培养的人RPE细胞在G1期细胞数明显增加，G2期和S期细胞数明显减少，因此认为TGF-β1抑制RPE细胞的增殖作用在本实验中已得到证实,它对RPE细胞的抗增殖作用机制是由于该细胞因子使RPE细胞阻滞在G1期而无法进入增殖期[21]。　

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