2.2将细胞周期阻滞在G2/M期的药物 机制可能是药物作用于细胞骨架的微管系统,促进微管聚合并稳定微管结构,阻止其解聚成亚单位,进而影响微管聚合与解聚的动态平衡,导致细胞周期阻断在G2/M期。
在眼科领域,Wagner等[22]研究发现Ca2+和钙调素抑制剂可抑制RPE细胞增殖[23]。钙调素(camo- dulin,CaM)是细胞内Ca2+的主要受体,在细胞增殖、运动、分化、转化,程序性死亡中起重要作用,特别是在细胞周期中,CaM可通过以下3个环节调节细胞增殖:①促进G2/S期过渡,启动DNA合成。②促进G2/M期过渡,启动有丝分裂。③促进M中期进入M后期,完成染色体分离,结束有丝分裂。钙调素抑制剂—三氟拉嗪(TFP)是一种噻吩类化合物,现在普遍认为TFP等CaM抑制剂对细胞增殖的抑制作用是通过CaM对细胞周期的调节来实现的,主要通过CaM结合蛋白及依赖CaM的蛋白激酶和磷酸酶可逆地调节胞内周期相关蛋白的磷酸化和去磷酸化以调节胞内基因表达等反应,陈君等[24]在实验中发现TFP可抑制RPE细胞生长,且呈时间剂量效应。TFP通过对RPE细胞周期各时相群体的影响,使G1期向S期,进而向G2/M期的过渡被抑制,从而抑制RPE细胞的增殖。Kang等[25]在研究丝裂霉素(MMC)对人视网膜色素上皮细胞抑增殖的机制中发现其抑制人视网膜色素上皮细胞增殖呈剂量依赖关系。10g/L的MMC对细胞有凋亡作用,1g/L的MMC可以阻滞细胞于G2/M期,MMC可能通过P21的上调引起细胞阻滞于G2/M期。
康军等[26]在实验中发现苏拉明可以剂量依赖性的抑制PDGF和IL-1β的促增殖作用,在适当浓度时无细胞形态的明显变化,说明苏拉明抑制细胞增殖的能力并非毒性反应。
Yoon等[27]在实验中发现染料木黄酮对RPE细胞的抑制作用呈现剂量时间依赖关系[28]。10mm染料木黄酮未引起细胞凋亡,将细胞阻滞在G0/G1,使S期的细胞在24~48h内不占比例;而50μmol/L的浓度使RPE细胞阻滞在G2/M期并引起了随之而来的细胞凋亡。与Krott等和国内王海燕等的研究结果类似。发生机制是诱导G2/M期细胞阻滞的CDC2 Kinase的洛氨酸残基干扰了磷酸化和去磷酸化,进入S期和由G2进入M期与PP34cdc2的磷酸化和去磷酸化有关,而且络氨酸磷酸酶刺激物诱导了短时的G2/M期细胞的阻滞。但关于染料木黄酮诱导细胞凋亡的机制,目前尚未完全明了,可能通过抑制PTK和DNA拓扑异构酶II干扰细胞周期,使细胞生长的重要蛋白质其络氨酸残基不能发生磷酸化以及复制、转录受到抑制,扰乱细胞的分化,从而诱导细胞凋亡。
3问题与展望
通过调控RPE细胞的细胞周期来防治PVR可能是一条有效的途径,因此进一步研究开发对RPE细胞无细胞毒作用,只作用于异常增殖的细胞,且其调控作用有可逆性的药物将会为临床防治PVR提供很大帮助。
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