1阻断共刺激通路诱导免疫耐受

    角膜移植排斥反应主要是由T淋巴细胞介导的迟发型超敏反应， CD4+T细胞是主要的效应细胞，其激活需要两种信号刺激，第一信号为特异性抗原识别信号，即CD4+T细胞表面的TCR-CD3复合体与抗原递呈细胞（APC）的抗原多肽-MHCⅡ类分子复合体结合，第二信号为共刺激信号，即APC表面黏附分子与CD4+Ｔ细胞表面相应配体结合。如只有第一信号，缺乏共刺激信号的协同作用，接受抗原刺激的CD4+Ｔ细胞不能有效活化，而处于特异性无反应状态（克隆失活），表现为免疫耐受。目前认为最重要的共刺激途径是B7-CD28/CTLA-4和CD40-CD154。

    1.1 B7-CD28/CTLA-4共刺激途径 CD28与CTLA-4是一对正负调节性共刺激分子，各表达于100%的活化CD4+Ｔ细胞表面及活化24h后的CD4+Ｔ细胞表面，竞争与APC表面的B7（CD80,CD86）分子结合。CD28与B7结合可导致CD4+Ｔ细胞扩增、IL-2分泌、细胞周期蛋白表达上升、CD154表达上调；而CTLA-4与B7结合减少IL-2R表达及IL-2分泌，将Ｔ细胞阻滞于G1期抑制其激活[3]。这一正负调节途径对于免疫动态平衡很重要。利用CTLA-4-B7负性共刺激信号及其竞争性阻断CD28-B7正性共刺激信号途径的作用，可诱导同种移植物的免疫耐受。CTLA-4Ig是由CTLA-4的细胞外功能区与人IgG1FC段融合形成的可溶性重组融合蛋白,是CTLA-4的功能性替代物。Comer等[4]在鼠角膜移植排斥模型中发现：无论是术前使用CTLA-4Ig浸泡供体还是术后使用CTLA-4Ig治疗受体，移植的角膜存活时间均明显延长。大量动物实验表明角膜移植术后，供受体接合区域有大量CD80（B7-1）及CD86（B7-2）的表达，联合应用抗CD80及抗CD86单克隆抗体，通过阻断CD28与B7结合可诱导免疫耐受，延长角膜同种异体移植物的存活时间[5]。

    1.2CD40-CD154共刺激途径 特异性抗原识别信号可在4h后刺激T细胞表面表达CD154[6]，CD154与静止的APC表面的CD40结合，提供直接共刺激信号活化APC，诱导其表达B7分子，B7再与CD4+T细胞表面的CD28结合，提供间接共刺激信号活化CD4+T细胞。此过程中，CD40/CD28构成了正性信号循环[7]。因此阻断CD40-CD154共刺激途径，将减少APC表达B7，使T细胞缺乏共刺激而进入克隆失活。Qian等[8,9]在鼠角膜移植模型中发现：结膜下或腹腔内注射抗CD154单克隆抗体可预防无血管化的角膜发生移植排斥反应、延迟血管化的高危角膜出现排斥反应的时间、抑制Th1产生IFN-γ。

    但研究中也发现,任何单抗的单独应用,均不能获得长期稳定的免疫耐受，为解决这一问题，Safley等[10]在将猪胰岛移植给鼠的实验中，使用CTLA-4Ig和抗CD154单克隆抗体联合阻断B7-CD28/CD40-CD154共刺激途径，协同诱导免疫耐受，使移植物获得了长期存活。但这一结果在鼠角膜移植模型中并未得到支持，Ardjomand等[11]发现无论是单独还是联合使用CTLA-4Ig和抗CD154单克隆抗体，角膜移植物的存活时间都无明显差别，而且对于CD28基因敲除的小鼠，术后加用抗CD154单克隆抗体治疗后，角膜移植物的存活时间也未见延长。因此CD28和CD154共刺激途径的关系及其联合被阻断时是否可协同诱导免疫耐受需进一步探讨。

    目前，阻断一种或两种共刺激途径，同时联合应用单抗（如抗CD25单抗、抗IL-2R单抗、抗LFA-1单抗等）来诱导长期稳定的免疫耐受，已相继在鼠的皮肤及心脏移植实验中获得成功[12,13]，但在角膜移植中尚未见报道。ICOS-ICOSL是CD28-B7家族的另一重要成员，在T细胞的活化中发挥重要作用，Guillonneau等[14]在鼠心脏移植模型中发现，单独使用抗ICOS单克隆抗体或联合应用CD40抗原可延长移植物的存活时间并抑制晚期免疫排斥反应的发生、诱导长期免疫耐受，其机制可能是慢性排斥反应依赖ICOS-ICOSL而非CD40-CD40L来实现的。现在还发现另一种重要的共刺激信号CD134-CD134L，它在移植排斥反应中可协同CD28-B7调节T细胞功能，联合阻断时有助于诱导长期免疫耐受[15]，但其具体调节机制还不清楚，有待进一步研究。

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