1.2 TGF-β生物学活性

    1.2.1 TGF-β的生物活性 机体内多种细胞（T细胞、Β细胞、单核细胞、成骨细胞、血小板）均可分泌非活性状态的TGF-β，其中以血小板中的TGF-β含量最高。因此，常常利用血小板作为提取和纯化天然TGF-β的来源。活化后的T细胞或Β细胞产生TGF-β的水平比静止细胞明显高，几乎所有肿瘤细胞内可分泌TGF-β。TGF-β在多种正常及转化细胞中都有表达,如活化T细胞、巨噬细胞、星形胶质细胞等,眼部多种细胞如视网膜色素上皮细胞、晶状体上皮细胞、角膜及结膜上皮细胞等也表达TGF-β[2，3]。TGF-β可拮抗IL-1,TNF-α,IFN-γ等细胞因子的作用，对免疫反应的多个环节具有下降性调节作用，可抑制T细胞、Β细胞的活化和增殖，抑制自然杀伤细胞和巨噬细胞的功能。而且, TGF-β通过下调白细胞介素-1(Interleukin-1,IL-1)受体的表达而阻断IL-1的作用[4]。TGF-β在炎症过程中也起着重要作用[5]。血小板含有高浓度的TGF-β,炎症早期,通过在损伤部位脱颗粒释放TGF-β进入周围损伤组织。无活性的TGF-β与局部暴露的细胞外基质层结合而激活。激活的TGF-β对于白细胞、单核细胞、T细胞和成纤维细胞具有很强的化学趋化性,通过促进炎症细胞聚集导致组织损伤处大量炎症介质分泌,引起一系列炎症过程。通过聚集作用,伤口处的单核细胞分泌纤维细胞生长因子,使成纤维细胞活化,增加细胞外基质蛋白的合成和积聚,使细胞和基质相互作用增强,导致纤维形成,伤口愈合。

    1.2.2 TGF-β对机体的作用方式 TGF-β具有多种免疫调节作用, 体外可抑制T淋巴细胞、Β淋巴细胞和NK淋巴细胞活性,抑制细胞因子的产生和抗体的形成。在活体内也具有显著的免疫抑制作用，对自身免疫性疾病可有效地抑制其复发,缩短病程和改善病情。TGF-β对宿主免疫系统的抑制作用可能是产生免疫耐受的主要机制。

    2 TGF-β与角膜移植免疫耐受

    2.1 TGF-β与前房相关免疫偏离

    2.1.1前房相关免疫偏离 将可溶性抗原或细胞抗原接种于眼前房，眼前房内抗原通过Schlemm管和血流递呈到免疫系统中, 主动调节免疫反应,抑制细胞免疫和增强体液免疫[6],这一现象即为前房相关免疫偏离（anterior chamβer associated immune deviation ,ACAID）。在ACAID中，细胞免疫反应离开Th1方向(可能被IL－10抑制)而转向Th2方向和产生抗体[7]。在角膜移植术后诱导ACAID及正常房水中存在的免疫抑制性细胞因子对植片的长期存活有关键作用。目前认为,ACAID是眼免疫赦免的核心机制。

    2.1.2 TGF-β与ACAID TGF-β是房水免疫抑制活性的主要来源,它是一多肽类生长因子,对免疫反应的多个环节具有下降性调节作用。She等[8]首先证实将同种异体淋巴细胞接种于眼前房可诱导ACAID。然后,Okamoto等[9]发现将同种异体APC预先在体外含有TGF-β的液体孵育后静脉注射于处女小鼠可诱导ACAID。最近,数家实验室使用该方法在高危眼小鼠诱导供体特异性ACAID[10，11]。在这些高危受体进行移植,发现可显著延长移植片的存活时间。Streilein等[12]发现继发房水的免疫抑制活性显著下降,认为ACAID的诱导很大程度上依赖于房水抑制因子TGF-β的存在。TGF-β诱导供体特异性ACAID：Sano等[13]曾将TGF-β处理过的腹腔渗出细胞给小鼠静脉注射,从而诱导出供体特异性前房相关免疫偏离,得到这种处理的动物不表现供体特异性DTH,角膜移植排斥反应发生率明显下降。故角膜移植术后TGF-β的存在和应用对排斥反应的预防及治疗起着重要的作用。

    2.2 TGF-β与角膜移植免疫排斥反应 正常前房具有TGF-β，TNF-α，IL-4，IL-10等保护因子,这些淋巴细胞对植片不产生损害作用。当前房中保护性细胞因子缺乏或丧失,而IL-1β，IL-2，IL-12，IFN-γ等上调时则发生排斥反应[14-16]。

    角膜移植排斥反应是一种多细胞参与的反应,令人感兴趣的是,在发生排斥反应大鼠的角膜缘以及在溃疡处可见大量的TGF-β阳性细胞,Sporn等[17]报道, TGF-β免疫抑制作用远大于环孢霉素Ａ,角膜移植术后,角膜中大量的TGF-β阳性细胞出现,从理论上则应推测此类细胞可能对局部的免疫反应有抑制作用,但临床上观察到的所有大鼠均发生了免疫排斥反应,可见角膜移植排斥反应并未因TGF-β阳性细胞的出现而受抑制,说明角膜移植术后局部的免疫反应是相当强烈的。此外TGF-β本身是一强有力的巨噬细胞趋化因子[18],TGF-β的存在无疑促进了巨噬细胞向角膜的涌入,巨噬细胞既可作为抗原的提呈细胞,也可分泌多种细胞活素,如白细胞介素-Ｉ(IL-1)，IL-6，IL-8及肿瘤坏死因子,这些细胞活素则可引起强烈的炎性反应并可能造成植片的破坏。此可能是角膜移植免疫排斥反应未能有效地被抑制的一个重要原因。

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