2 PEDF的生物学特性及其与糖尿病视网膜病变的关系

    2.1 PEDF的生物学特性 PEDF是含418个氨基酸，分子量约为50kDa的糖蛋白，位于染色体17p13，它属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族，但无抑制蛋白水解酶的活性作用[20]。PEDF最早由Tombran-Tink等从人胎儿视网膜色素上皮细胞培养调理液中纯化分离出来，能诱导培养Y79视网膜母细胞瘤细胞的神经元分化，具有神经营养作用。PEDF由视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelium, RPE)旁分泌至视网膜感光细胞间基质，对视网膜的分化起重要作用。胎儿和年轻人的RPE有较高的PEDF基因表达，而衰老的RPE细胞中PEDF基因表达下调。在视网膜内核层、神经节细胞层、脉络膜、睫状体、角膜内皮细胞和上皮细胞及光感受器均有PEDF存在。Dawson等[21,22]1999年首次发现PEDF还具有很强的抑制血管作用，正常人的房水、玻璃体腔中有较高浓度的PEDF，可能是维持角膜玻璃体等眼内组织无血管结构的主要原因。认为PEDF是一种双重作用的因子，不仅具有神经营养作用，还具有抗血管生成的作用。

    2.2 PEDF与糖尿病视网膜病变的关系 随着DR发病机理的多方向及深入研究，血管抑制因子的作用已被研究者所重视。PEDF被认为是最有效的天然血管抑制因子，近年来人们对其进行了较为广泛的研究，并且一致认为，在DR中PEDF是一个保护性因子。抽掉玻璃体中的PEDF，抗血管生成的活性消失，表现出刺激血管生成的活性增强。DR的最早病理改变为视网膜微血管周细胞丧失及功能障碍，细胞培养证明，AGEs损伤培养的周细胞， PEDF可保护周细胞免受AGEs的损伤，这一过程是通过PEDF的抗氧化特性来实现的。AGEs或活性氧族（reactive oxygen species,ROS）可抑制视网膜周细胞内PEDFmRNA的表达，造成PEDF水平下降，而PEDF水平的下降可使氧化应激诱导的周细胞凋亡及功能障碍进一步加剧[23],从而促使DR的进展，微血管瘤形成，血管渗漏，内皮细胞增殖、移行、新生血管形成。也有研究显示，PEDF参与了调节PDR患者视网膜前新生血管膜的形成[24]，这说明，PEDF的作用贯穿与DR病程的全过程。大量临床实验表明DR患者房水及玻璃体中PEDF水平低于正常对照组，PDR患者的这种趋势更加明显[15,16,25]。造成DR患者眼局部PEDF水平下降的原因尚未完全明确：体外细胞培养提示，高葡萄糖可直接下调RPE细胞的PEDF表达。学者们对PEDF抑制血管生成的机制进行了大量的研究，动物实验表明，静脉注射PEDF可抑制AGE介导的VEGF所引发的血管渗漏[26]，全身及玻璃体腔注射人重组PEDF可明显抑制高浓度氧或缺血诱导的视网膜新生血管形成。细胞培养亦证明，PEDF可抑制VEGF诱导的血管内皮细胞增殖与迁移[27,28]。这些研究明确了在DR的早、中、晚期PEDF的保护性作用持续存在，糖尿病视网膜局部PEDF水平的减少削弱了这种保护性作用，为DR发生创造条件或促使DR发生、发展及恶化。

    PEDF不仅可以抑制新生血管的形成，还可逆转已经形成的新生血管。Mori等[29]用VEGF转基因鼠模型及激光损伤所致的CNV模型进行实验，2wk后玻璃体内或视网膜下注射腺病毒载体介导的PEDF（AdPEDF）对照组用(AdNull),结果显示，PEDF组新生血管显著退行，内皮细胞显著凋亡。更有意义的是PEDF的这种抑制血管生成的作用是具有选择性的，它可以抑制生成病理性新生血管，但不影响生理性血管的形成。基因转染的鼠模型表明，高于生理浓度3.5倍的内源性PEDF对新生鼠视网膜血管形成和分化不会造成明显或持久的影响[30]。因此， PEDF治疗视网膜新生血管性疾病有广阔前景。

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