3神经胶质细胞的命运决定与bHLH转录因子

    有研究证明，视网膜祖细胞表达Hes1，而且在已分化神经元中其表达水平下调，但是仍存在于神经胶质细胞中，另外还发现小鼠视网膜中分化的胶质细胞还表达Hes5[37, 38]。Furukawa等[37]发现：在出生时Hes1异常增高表达的大鼠视网膜中，发现神经胶质细胞的数量增加。Hojo等[38]也发现：Hes5的异常增高表达可引起神经胶质细胞数量的上升，同时抑制了发育较晚的光感受器细胞的产生，这可能是因为使祖细胞选择神经胶质细胞的命运而放弃了神经元细胞的命运。而在小鼠的胚胎，Hes5的缺陷可引起神经胶质细胞数量的减少[38]。类似的报道在关于Notch信号途径和同源结构域基因rax的研究中也可见到[37, 39, 40]。而也已证明rax可以促进视网膜祖细胞的增殖[41, 42]。因此，Hes1和Hes5，Notch信号，rax在视网膜发育过程中都有共同的双重作用，即对干细胞状态的维持和对细胞胶质化的促进。有趣的是，神经胶质细胞在形态学上和视网膜祖细胞很相似，更重要的是，神经胶质细胞拥有类似于视网膜祖细胞的功能，如可以不断增殖，具有神经原性和胶质原性的活性等[43, 44]。由此可见，神经胶质细胞和视网膜祖细胞之间的关系十分密切。

    Hes相关的bHLH基因Hesr2/Hey2也被发现存在于已分化的神经胶质细胞中。而且Hesr2的异常增高表达可以促进神经胶质细胞的产生[45]。由于Hesr2与Hes1形成异源二聚体[46]，因此可能Hesr2与Hes1协同作用调控神经胶质细胞的发育。

    虽然胶质细胞命运决定的具体机制尚不十分清楚，但是Hes1和Hes5在直接介导胶质细胞分化的同时，可能通过对活化型bHLH基因的抑制来间接促进胶质细胞的分化[47]。可以证实这一推论的是，NeuroD的裸突变导致神经胶质细胞分化的增加[18]，Mash1的裸突变也同样促进了神经胶质细胞的分化[20]。而在Mash1-Math3基因敲除的小鼠视网膜观察到了Hesr2的上调和神经胶质细胞数量的增加[47]，提示Mash1和Math3可能通过抑制Hesr2来抑制神经胶质细胞的发育。而Hes1和Hes5抑制了上述活化型bHLH基因的表达，因而间接有利于胶质细胞的分化。中枢神经系统的研究也证实了这一点：活化型bHLH转录因子ngn1促进神经元的分化而抑制了星形胶质细胞的发育，ngn2也具有类似的功能[47]。

    4结论

    在视网膜发育的这3个过程中（视网膜干细胞的增殖，神经发生和神经胶质细胞的发生），bHLH转录因子都起到了相当重要的作用。在这些过程中，随着时间的改变视网膜干细胞也转换着其自身的职能。早期的祖细胞发育为分化较早的神经元细胞如神经节细胞和无长突细胞：它们在Math5活化时选择分化为神经节细胞而在NeuroD或Math3活化时选择分化为无长突细胞。晚期的祖细胞则发育为分化较晚的神经元细胞如双极细胞和神经胶质细胞：当Mash1或Math3活化时，它们选择分化为双极细胞；而当Hes1或Hes5活化时，选择分化为神经胶质细胞。然而，对神经元细胞亚型的决定而言，仅有bHLH基因是不够的。可能同源结构域基因赋予细胞层次排列上的特异性，而在同源结构域基因特异表达的细胞层中，bHLH转录因子决定了神经元的细胞命运。虽然视网膜干细胞转换其功能的具体机制尚不明确，但是可能与转录因子表达的变化有关，如早期的祖细胞表达Pax6而晚期的祖细胞则表达Chx10[6]。

    单一转录因子对视网膜祖细胞的作用已经得到了广泛的研究，这些研究结果显示，它们通常是影响而不是决定视网膜细胞的命运。因此越来越多的学者认为，决定视网膜细胞命运的机制不是简单的一个转录因子对应一个细胞亚型，而是一个复杂得多的分子调控网络。已有大量证据表明，bHLH和同源结构域转录因子的协同作用在视网膜细胞亚型的决定中扮演了重要角色[5, 6, 48]。在脊椎动物的视网膜，两者的共同作用明显影响了细胞的命运，然而研究也发现，不管是在作用范围还是作用效力方面，它们的联合作用都不足以最终决定视网膜的细胞命运[48]。因而视网膜细胞命运的决定既不是简单的一个转录因子对应一个细胞亚型的关系，也不是单纯的bHLH转录因子/同源结构域基因协同作用所能解释的。视网膜干细胞分化的调控机制远比我们想象的更为复杂。

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