2 Ang/Tie-2信号传导系统在视网膜血管形成中的作用
就目前所知, Tie-2 是Ang-1 的唯一受体, Ang-1作用的特异性很高。Ang-1结合Tie-2 后便促使其磷酸化,然后通过一系列信号转导途径完成复杂生理功能。Ang-1与Tie-2 受体结合后,能够引起与受体相连的磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidy-linostitol、3-kinase, PI3-kinase)的亚基P85磷酸化而激活PI3-kinase[9,10] 。随后活化的PI3-激酶作用于磷酸肌醇脂, 提高胞内1、4、5-三磷酸肌醇和3、4、5-三磷酸肌醇的含量, 二者正性调节丝氨酸/苏氨酸激酶。苏氨酸激酶(Akt)结合磷脂酰肌醇后被磷酸化, 磷酸化位点在激活环Thr308和羧基端Ser473。其中Ser473 位点是依赖PI3K磷酸化的[11]。磷酸化后引起一系列生理变化。
2.1 Ang/Tie-2信号传导系统对视网膜血管形成的生理作用 许多研究结果都表明,Ang/Tie-2系统很可能在视网膜新生血管发生及形成中发挥重要作用。Hackett 等[12]报道无论是在胚胎视网膜发育阶段或是成人视网膜病理性新生血管形成阶段, 视网膜表面和内核层Ang-2表达都增高, 提示Ang-2 能辅助VEGF促进视网膜新生血管形成。Hackett等[13]的另一项实验结果提示,在视网膜的血管发生过程中,由于Ang-2缺陷小鼠视网膜表层血管床发育延迟,发育不完整,在血管形成起作用的中间和深层血管床完全缺如,Ang-2缺陷小鼠还出现玻璃样血管退行障碍,产生与一种常见先天异常—婴儿持续性胎儿血管(persistent fetal vasculature, PFV)较为类似的表型。另外,Umeda等[14]的研究也显示:早产儿视网膜疾病的视网膜纤维血管膜中有Ang-2,Tie-2表达增高;而且,早产模型鼠视网膜病变组织中Ang-2,Tie-2的mRNA表达升高[15]。转基因Ang-2缺陷鼠,不可诱导视网膜新生血管形成[13];也提示Ang-2可能与视网膜新生血管形成有关。
在体外的细胞培养中发现,Ang-1和Ang-2都可以单独使牛视网膜血管内皮细胞(BRECs)形成管状结构,且Ang-1,Ang-2均可加强VEGF促BRECs形成管状结构的作用[16]。Joussen等[15]通过体外、内实验都证明,用s-Tie-2-Fc阻断Ang/Tie2受体途径可以抑制低氧所致的视网膜新生血管形成。
这些结果都提示,Ang/Tie信号传导系统的各个成员对视网膜微血管形成起到重要的促进作用。
2.2 Ang/Tie-2信号传导系统成员在DR中的表达及其对DR的保护作用
2.2.1 Ang/Tie信号传导系统在DM患者体内的表达变化在DR患者体内Ang/Tie信号传导系统的成员增加。糖尿病眼部重要的并发症是视网膜血管渗漏(血管渗漏是新生血管的标志)和毛细血管无灌注。DR后期一个重要的改变就是视网膜缺血、缺氧、诱导VEGF上调,刺激视网膜新生血管形成,这是缺血诱导血管渗漏的主要原因。
Takagi等[16]研究显示:人视网膜血管增殖标本中, Ang-2,Tie-2表达均有升高;且在缺血性视网膜疾病所致的视网膜血管增殖膜中Ang-2,Tie-2表达明显高于非缺血性视网膜疾病。支持这一观点的另外一些实验是Chiarelli等[17]于2002年所做测定,他们测定了223个糖尿病(DM)患者的血清Ang(sAng)水平,发现DM儿童Ang血清浓度升高,微血管并发症与血浆Ang水平显著相关,长期严格控制血糖能使Ang浓度下降。Malamitsi- Puchner等[18]发现在胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中,sAng水平显著升高,女性的sAng水平高于男性。与此同时,Ozaki等[19]收集了30例PDR病例和21例增生性玻璃体视网膜病(proliferative vitreoretinopathy, PVR)患者的玻璃体液,经过检测发现Ang水平均有所升高。
2.2.2 Ang-1对DR的保护作用 在人类和啮齿类动物DR早期就有部分白细胞通过细胞间黏附分子-1(ICAM-1)黏附于视网膜血管并且引致毛细血管阻塞,导致内皮细胞损伤和死亡以及血—视网膜屏障破坏[20,21]。Joussen等[15]发现Ang-1可以阻止和逆转糖尿病视网膜血管病变,在给予糖尿病大鼠模型球内注射不同剂量Ang-1后结果发现:Ang-1可以抑制血—视网膜屏障破坏,并呈剂量依赖性;Ang-1可以保护血管内皮细胞免受白细胞介导的内皮细胞损伤作用;Ang-1可以降低VEGF和ICAM的mRNA和蛋白水平,从而降低Akt激酶活性,降低视网膜内皮型一氧化氮合酶(eNOS)和一氧化氮(NO)水平;Ang-1也可以通过降低视网膜细胞外信号调节激酶(Erk激酶)活性,减少白细胞黏附血管内皮细胞,并抑制该激酶促内皮细胞死亡的作用。
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