作者单位：上海交通大学附属第一人民医院 眼科，上海 200080

    《眼视光学杂志》2008年1月10卷1期 文章

    【摘要】  病理性近视(pathological myopia，PM)是指屈光度多在-8.00 D以上，近视度数持续加深，且常伴发眼后极部的变形改变及多种并发症的疾病。它是单基因遗传病，最多见的是常染色体隐性遗传，目前国内外对其基因定位有多种认识，但尚无定论。黄斑病变是PM患者视力损害的主要原因之一，也是治疗上的难点，其病理改变与辅助检查和手术方式的选择是目前研究的热点。本文将就以上两方面进行综述。

    【关键词】  病理性近视 遗传 基因 黄斑病变 辅助检查 治疗

    病理性近视(pathological myopia，PM)是指屈光度多在  -8.00 D以上，近视度数持续加深，且常伴发眼后极部的变形改变，包括巩膜变薄、脉络膜萎缩变薄及眼轴的增长，可伴有弱视、青光眼、白内障、玻璃体混浊、视网膜脱离等多种并发症的眼病，是致盲的重要原因之一。我国近视人口数已超过3亿，其中病理性近视约占总人口的1%[1]。所以，对于病理性近视的研究，有助于提高人群总体健康水平，改善人群生活质量。本文将近年来对病理性近视的分子遗传学、临床诊治等方面的研究新进展加以综述。

    1  遗传学研究进展

    目前倾向于认为病理性近视的发病因素中遗传起着极为重要的作用，甚至有学者认为病理性近视就是单纯的遗传性疾病[2]。

    1.1  遗传方式  国内外学者开展了大量流行病学调查和大规模家系调查研究，结果显示病理性近视是单基因遗传病，包括常染色体显性、常染色体隐性、X-性连锁等遗传方式，其中最多见的是常染色体隐性遗传。褚仁远等[3]对62个病理性近视眼家系做了聚集分析研究，认为它们符合常染色体隐性遗传规律，其基因频率为14.7％，有少数散发性病例，但也不能排除常染色体显性遗传存在的可能。于志强等[6]收集符合常染色体显性遗传的病理性近视家系，通过基因组扫描和家系连锁分析，对已知病理性近视相关位点进行筛查后认为，我国病理性近视基因位点与国外报道不同，存在遗传异质性；病理性近视遗传模式可能不是单一的单基因常染色体显性遗传。

    1.2  基因定位

    1.2.1  MYP2、MYP3、MYP5  1998年Young等[5-6]又对MYP2(18p11.31)、MYP3(12q21-23)基因作出定位，新的病理性近视基因位点MYP5(17q21-22)[7]等不断被发现。继Lam等[8]发现中国人病理性近视家系的致病基因位于18p11.3后，对MYP2的研究成为近年来的热点，易军晖等[9-10]筛查了18p11.31区域内的多个基因，如：视网膜特异性表达簇样蛋白样蛋白1基因(clus-terin like 1，CLUL1)、甲基转移酶样4 (methyltransferase like 4，METTL4)基因、RAB31基因等，并未发现病理性近视的致病基因；RAB31中SNP106694C→T可能是一个保护因子，其机制有待进一步研究。Farbrother等[11]在研究了51个常染色体显性遗传的高度近视家系后，发现位于12q的MYP3只能解释25％的家系发病，MYP2和MYP5引起的发病更少，故认为大多数的病理性近视是由其他致病基因引起的。

    1.2.2  HLA  在关于病理性近视与HLAⅡ基因关联性的研究中,HLA-DQA1、DPB1的基因分型均未检出相关性等位基因，但在HLA-DPB1中的0501/0501纯合子的频率显著高于正常对照组[12]。李寿玲等[13]在病理性近视与HLA-DQB1的相关性研究中首次发现了*0301、*0303等位基因显著高于正常人中的分布(P<0.01)，故推测该基因可能为病理性近视的易感基因，与病理性近视的发病密切相关；患者组HLA-DQB1的*0601和*06O2等位基因的分布频率明显低于正常组，推测该基因可能为病理性近视的抵抗基因。HLAⅡ类基因与病理性近视之间具有相关性，可能与患者自身免疫系统异常有关，或为基因连锁不平衡所致[14]。该发现对揭示病理性近视与HLA的相关性及病理性近视的发病机制具有重要作用。

    1.2.3  转化生长因子-β诱导因子（transforming growth factor-β-induced factor，TGIF）  有报道称通过单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)研究显示TGIF基因是MYP2相关病理性近视的候选基因。Scavello等[15]通过TGIF蛋白编码序列和内含子－外显子结合序列的基因组DNA测序，直接测序发现存在21个TGIF多态性：包括3个错义，2个静默，10个无法转录，4个内含，2个纯和缺失。无序列改变排他性地与疾病表型结合。基于基因图谱定位，TGIF位于MYP2中间，被认为是病理性近视的候选基因。但李疆等[16]采用聚合酶链反应－单链构象多态性检测204例中国人高度近视先证者及l12名正常人的TGIF基因，提示TGIF基因编码区域的变异与中国高度近视人群无相关性。TGIF基因编码区域密码子140和163的SNP的基因频率和基因型频率在中国人群的分布达到了遗传平衡。针对MYP2基因常染色体显性遗传病理性近视的编码TGIF突变分析，目前尚不能确定其序列的改变与疾病的表型之间是否有直接的关系。

    1.2.4  其他  于志强等[17]选择了1个12人的病理性近视家系，研究中国人群常染色体遗传的病理性近视基因定位。由于MP家系比较小，最大对数优势记分LOD值未能达到3.0，不能肯定与病理性近视连锁，但是连续多个微卫星标记LOD值大于1，支持在15q12-13可能存在连锁。检索国内外文献均未见相关报道，因此这可能是一个新的病理性近视基因位点。在这个区域内有94个已知基因，可能作为病理性近视候选基因的有：MCOPCB2、CKTSF1B1、CHRM5、TJP1和CX36。

    2  临床诊治方面的新进展

    病理性近视黄斑病变是导致患者视力损害的主要原因之一，是临床治疗的难题，一直受到眼科界的关注。近年来，光学相干断层扫描（OCT）、光动力疗法（PDT）等多种新型技术的广泛应用，不仅在临床上发现了以往未能观察到的多种黄斑病变，使得对于病理性近视黄斑变性的发病机制等方面的研究有了新的突破，同时相关眼病的治疗也进入一个崭新的时期。

    2.1  黄斑裂孔及黄斑裂孔性视网膜脱离  黄斑裂孔性视网膜脱离是病理性近视主要并发症，手术后部分患者预后仍不理想，对于多种手术方式的选择仍值得探讨。其一，是否需要剥除内界膜，用何种药物作增视剂？目前多数学者认同术中剥除内界膜，特别是复发病例。常用增视剂有曲安奈德和吲哚氰绿,两种药物各有优势。曲安奈德颗粒黏附于玻璃体皮质，可辅助内界膜的剥离，虽然其用于玻璃体腔内注射时有致高眼压及白内障等副作用，但未见明确的视网膜毒性[18]。吲哚氰绿可将内界膜染色，方便内界膜剥离的操作，但其对视网膜的毒性作用也值得学术界关注[19]。其二，玻璃体切除后玻璃体腔内填充物用惰性气体还是硅油？曾有临床研究显示40例黄斑孔性视网膜脱离患者行硅油填充术后86％达到裂孔闭合[20]。但近来有研究显示气体填充者黄斑孔解剖复位及术后视力要更好一些[21]。这可能与所选病例在眼球解剖和病理特征等方面存在差异有关，因而引起研究结果的差别。

    目前，另一个值得关注的问题是：不伴视网膜脱离的黄斑裂孔是否需要手术治疗。由于病理性近视黄斑裂孔易导致视网膜脱离，部分学者认为手术可减少视网膜脱离的发生[22]。手术方式是切除玻璃体，剥除后皮质，而关于剥除内界膜是否利于黄斑孔闭合，对于上述观点仍存在争议，认为是否剥除内界膜都会发生视网膜脱离，仍需进一步临床观察。同时，何时实施手术干预也需要深入探讨。

    2.2  黄斑劈裂  Benhamou等[23]于2002年首先发表了关于病理性近视眼黄斑部视网膜劈裂的报道，OCT扫描结果显示，黄斑区局部视网膜增厚，视网膜神经上皮层内出现低反射的空隙，后者如位于视网膜外层，则称外层劈裂，外层自黄斑中心凹向两侧呈八字形展开于色素上皮；如位于视网膜内层，则称内层劈裂；部分同时有内外层劈裂，称三层劈裂。通常一眼中只有一种劈裂，外层劈裂较为常见。劈裂的内外层视网膜之间可见桥柱样连接。还可伴有黄斑层间裂孔、全层裂孔，黄斑区视网膜脱离，黄斑前膜等病变。黄斑劈裂的形成机制尚不明了，目前较普遍认为与玻璃体对视网膜的牵引及视网膜微囊样改变有关[24]。玻璃体后皮质与视网膜黏连，导致黏连处视网膜被牵引，已通过OCT得到证实。玻璃体手术中也进一步揭示，患眼无玻璃体后脱离或不完全后脱离，后极部玻璃体皮质与视网膜黏连紧密[25]。对于该疾病有些学者采用切除玻璃体，去除后皮质，剥除或不剥除内界膜，联合惰性气体填充。无论是否去除内界膜，术后大多数病例视网膜劈裂和脱离均完全或部分复位，矫正视力有不同程度提高[26]。但手术究竟是否能阻止劈裂复发及黄斑裂孔发生，尚有待观察。因此，多数学者认为轻度的劈裂不伴视网膜脱离及黄斑裂孔形成者一般选择随访观察，暂缓手术。

    2.3  不伴黄斑裂孔的后极部视网膜脱离  近来有学者发现，在病理性近视伴后巩膜葡萄肿患者中，部分患者黄斑区视网膜脱离而无黄斑裂孔，可伴有黄斑劈裂和玻璃体后皮质牵引等[27]。Panozzo等[28]在分析了218例病理性近视眼的OCT图像后发现，视网膜前牵引引起其中1/3出现黄斑部视网膜脱离或黄斑劈裂等改变，并且是导致视力下降的一个独立原因。王文吉等[24]在曲安奈德辅助玻璃体切除的病例中也发现，病理性近视眼中黄斑区往往附着小片玻璃体后皮质难以去除，这可能解释黄斑区的牵引是造成无黄斑裂孔的后极部视网膜脱离的病因。此类患者经过一段时间的随访，发现有部分最终发展为黄斑裂孔。因此，越来越多的手术医师赞同将手术时间提前。Kanda等[29]对尚未形成黄斑裂孔的病理性近视眼局限性视网膜脱离实行玻璃体切割联合内界膜剥离和气体填充，术后最佳矫正视力较术前明显提高，OCT示视网膜均复位，黄斑劈裂多数消失。Ikuno等[30]通过激光扫描眼底镜检查微视野发现，与术前相比，盲点缩小并且固视更稳定。

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