【摘要】  弱视是视觉发育敏感期异常视觉经验所导致的以空间视力损害为特征的一组视力不良综合征。据统计：弱视在人群中的发病率为2%～4%，大约40%～60%的儿童斜视、屈光参差因治疗不及时发展成弱视。近年来，随着分子生物学、神经科学、影像学和心理物理学的发展，弱视的基础和临床研究取得了明显的进步，笔者就近年来弱视的研究进展进行综述。

    【关键词】  弱视 基础研究

    1  弱视的分子机制研究

    动物实验表明，单眼剥夺性弱视猫双侧视皮层c-fos基因表达不平衡[1]，而c-jun基因在双侧视皮层表达平衡。单眼剥夺可造成猫剥夺侧视皮层17区剥夺眼相应输入层次的血管活性肠肽和P物质表达下降[2]。敏感期内单眼剥夺大鼠视网膜节细胞层、外侧膝状体A1层和视皮质17区Ⅳ层Bcl-2表达均降低[3]。研究发现，正常大鼠视皮层中蛋白激酶α和β在除Ⅰ层外的其余各层均有显著表达，剥夺性弱视大鼠视皮层缺乏正常视皮层的清晰分层[4]，弱视眼对侧视皮层中蛋白激酶α在Ⅱ～Ⅳ层的表达广泛减少，蛋白激酶β在Ⅱ～Ⅴ层的表达强度明显减弱，提示与这2种蛋白激酶同工酶相关的信号转导机制可能在视觉发育中发挥重要作用有关。对斜视性弱视猫视中枢神经元细胞色素氧化酶活性变化进行研究，发现在视觉发育可塑性敏感期内，斜视性弱视损害了外侧膝状体和视皮层17区Ⅳ层神经元的功能[5]。研究发现，在视觉发育敏感期内，异常视觉经验影响神经生长因子(nerve growth factor，NGF)和N-甲基-D-天门冬氨酸受体1亚单位(NMDA-R1)在单眼斜视和剥夺猫视皮层的表达[6]。NMDA-R1不同mRNA构型在斜视性弱视猫视皮层的表达显示，其特异构型的转录抑制可导致受体蛋白水平表达改变，而正常猫视皮层NMDA-R1表达在3周龄达高峰，这与视皮层神经元可塑性的关键期吻合，斜视性弱视猫视皮层NMDA-R1受体突触数5周龄组和成年组均显著低于正常猫组[7]。研究斜视性弱视与正常猫的c-fos mRNA和NGF在视皮层的表达，并同时记录了图形视觉诱发电位(pattern visual evoked potentials，PVEP)的变化[8-9]，发现斜视猫视皮层c-fos mRNA和NGF的表达较正常猫减少，治疗后较治疗前显著增加，与PVEP检查反映的视皮层神经元的兴奋性变化基本一致。cAMP反应元件结合蛋白在学习、记忆和长时程增强过程中参与长时程突触的可塑性调节。通过建立剥夺性弱视大鼠模型[10]，对视觉发育关键期末大鼠和成年大鼠视皮层中cAMP反应元件结合蛋白和pcAMP反应元件结合蛋白的免疫反应性进行观察和分析，结果显示cAMP反应元件结合蛋白可能通过该磷酸化形式在视觉系统可塑性中发挥作用。

    2  弱视的电生理研究

    采用膜片钳全细胞记录技术[11]，发现在视觉发育可塑性关键期内，视觉经验可调制视皮层神经元的突触可塑性，随着视觉发育，正常大鼠视皮层神经元的γ-氨基丁酸受体介导的抑制性突触传递增强，双眼形觉剥夺抑制在恢复视觉输入后可以逆转。采用微电极单位记录技术[12]，发现在斜视性弱视猫21a区除双眼细胞数减少，眼优势也有明显转移，提示斜视性弱视的病理缺陷不仅限于初级视皮层，对纹外视皮层的研究将有助于全面理解弱视的发生机制。采用多焦电生理技术对屈光参差性弱视和斜视性弱视患者的双眼分别进行  多焦视觉诱发电位（multifocal visual evoked potential，mfVEP）和多焦视网膜电图（multifocal electroretinogram，mfERG）同步记录以及多焦闪光视觉诱发电位、多焦闪光视网膜电图同步记录，并与正常人进行比较[13]，结果发现弱视眼的mfVEP和mfERG具有明显的特征性改变，表明弱视眼的视网膜、视觉传导通路及视皮层均存在损害；同时，mfVEP的波形异常程度大于mfERG，表明中枢损害重于视网膜。应用多焦视网膜电图对28例屈光参差性弱视、25 例斜视性弱视、14 例屈光不正性弱视研究记录提示，弱视眼视网膜神经节细胞受损，但神经信息传递无延长，这与以往电生理研究如闪光视网膜电图检查发现弱视眼外层视网膜无异常改变结果不同[14]。对52例单眼弱视儿童与健眼比较发现弱视眼黄斑区视网膜功能存在异常而周边无异常，信息传导时间在视网膜层无异常，不同程度及类型的弱视眼黄斑区视网膜功能异常的程度未见明显异常[15]。分别研究斜视性弱视、屈光参差性弱视和屈光不正性弱视的mfVEP，提示各种类型弱视眼视功能下降程度随离心度增加而减小[16-17]。采用mfVEP研究54只弱视眼并与正常眼对照，提示弱视眼在视野中央部分视功能下降较显著[18]。mfERG与mfVEP对比研究比较斜视性(内斜)弱视、屈光参差性弱视，双眼mfVEP和mfERG反应振幅和潜伏期，显示弱视患者视皮层的损害要重于视网膜，中心区重于周边区。

    3  弱视的功能成像研究

    功能磁共振成像技术(functional magnetic resonance imaging，fMRI) 是利用磁共振成像技术探测大脑在不同条件及不同区域与神经活动相关生理变化的实验方法。与以往脑功能研究(脑电图、诱发电位及正电子发射成像)不同，fMRI以血氧水平相关效应(blood oxygenation level dependent，BOLD)为核心，利用磁共振图像检测血液中的含氧浓度(BOLD对比度)，对脑组织进行实时功能成像。应用fMRI研究弱视神经机制，可以从整体水平反映不同类型弱视视功能损害的特点，还可通过改变刺激条件，观察不同类型弱视视功能域谱、双眼性、眼优势柱、方位选择性等变化，探讨与弱视相关的可能机制。采用特征性刺激序列和数据分析方法，针对斜视性弱视视皮层不同区域对不同刺激特性产生的选择性反应，从皮层整体功能角度对斜视性弱视的皮层损害进行了研究，结果发现与正常者比较，斜视性弱视患者双眼像素指数下降[19]，在较高空间频率(1.0、2.0周/度)刺激时，弱视眼驱使皮层神经元的平均活动水平较对侧眼降低，提示斜视性弱视患者双眼驱使皮层神经元的活动不均衡，在高空间频率刺激时更易发生眼优势的转移。采用fMRI技术对弱视的视觉运动功能进行了研究，认为屈光不正性弱视对视觉运动刺激反应下降，说明纹外运动区皮质存在一定的功能缺陷[20]。应用fMRI对10例斜视性弱视研究证实[21]，选用高、低不同空间频率刺激，弱视眼对应皮层激活区均较正常眼减少，高空间频率刺激时更为显著。Lee等[22]采用空间频率分别为0.25 、0.5、1.0、2.0 c/d黑白棋盘方格研究5例斜视性弱视与6例屈光参差性弱视fMRI发现，斜视性弱视组双眼像素指数明显低于屈光参差性弱视组，与斜视性弱视相比，屈光参差性弱视皮层激活信号的改变与离焦点后的正常眼更为相似；高空间频率刺激时，皮层激活量的减少仅发生在屈光参差性弱视组，在斜视性弱视组并未出现。提示两种不同类型的弱视具有不同的神经机制，斜视性弱视与双眼异常的相互作用有关，屈光参差性弱视则与选择性减少视信息在高空间频率的采样、编码有关。Hess等[23]应用fMRI探讨斜视、屈光参差性弱视皮层损害位置，验证既往神经生理学研究对弱视皮层损害的部分推测，结果发现弱视皮层损害并不仅限于Ⅵ区，其视功能损害可能涉及多个脑区。提示弱视是视觉神经通路多方面、多层次损害的综合。

    4  弱视的临床研究

    使用多导图形翻转视觉诱发电位检测系统对调节性内斜视弱视患儿进行研究[24]，结果显示单眼全视野刺激斜视眼各导联，P波潜伏期延长、振幅降低，双外侧电极记录的视觉诱发电位波形不对称。半侧视野刺激斜视眼除鼻颞侧刺激P波潜伏期延长外，同侧眼鼻侧视网膜P波潜伏期明显长于颞侧。非斜视眼未见同侧眼鼻、颞侧视网膜P波潜伏期不同。通过记录和分析5例斜视性弱视患者和45例正常对照者的mfVEP，发现斜视性弱视眼中央视野和颞侧视野的视功能下降较明显，这与赵堪兴等[25]有关研究结果一致。

    在过去的5年中，有关弱视治疗的报道主要集中在评估多巴类药物的疗效、探讨综合治疗方法及开发弱视治疗仪器方面。研究左旋多巴治疗屈光参差性弱视的远期效果，发现服药1个月可改善拥挤视力，服药2个月可改善难治性屈光参差性弱视眼的单眼视力。左旋多巴可改善中、低空间频率的对比敏感度，服用左旋多巴3个月立体视和优势眼无改变。目前，部分文献报道左旋多巴对提高难治性屈光参差性弱视患儿的视力有一定作用[26]。采用中药、针灸及中西结合治疗手段治疗弱视近年虽有报道，但未见突破。

    此外，关于各类增视仪、视功能治疗仪及其他视觉治疗手段的疗效临床虽有报道，但缺乏科学合理的实验设计，尚难对其疗效作出客观评价。

    弱视必须早发现、早治疗，需要一个漫长的过程。研究发现，依从性差是引起弱视治疗治愈率低的重要因素，提高了依从性，就能有效地改善弱视治疗效果[27]。

    5  弱视心理物理学研究进展

    应用心理物理学探讨弱视神经机制已有多年的历史。传统心理物理学研究方法着重评价弱视眼黄斑区位置判断能力的变化。所谓位置判断能力是指精确判断两种特征相对位置的能力(Vernier功能)。正常黄斑位置判断能力为5～10弧秒，弱视眼较正常眼明显降低。进一步研究表明，屈光参差性弱视可通过识别大小不等光栅(空间精度与对比敏感度不同)预测其位置判断能力(如：屈光参差性弱视对低空间频率光栅较为敏感，提示皮层神经元感受野相对较大，位置判断能力下降)。斜视性弱视则不然，其实际位置判断能力的损害较光栅识别所预测的严重得多。斜视性弱视位置判断能力的额外丢失可能与以下两个因素有关：?譹?訛神经元对不同空间频率视信息存在编码缺陷，主要表现为对线性滤过的空间频率采样偏低。这可能与斜视性弱视识别光栅所需空间频率的神经元在中心视野排列较少有关。?譺?訛神经元对不同空间频率的视信息组成进行编码时，各频率滤过点排列紊乱，即使神经元频率滤过点数目正常，但各滤过点提供的信息可能不正确或存在信息过敏[28]。近来弱视心理物理学研究已转向因位置判断能力缺陷(位置不确定性)所造成的轮廓知觉损害。Hess[23]将一组较窄空间频率的变形片段围成一圆形，比较正常对照与斜视性弱视患者的总体识别能力，发现即便刺激空间频率在斜视性弱视患者识别能力范围内，该组患者仍对识别这种总体轮廓(识别视标的边缘、连接、方位及颜色)表现出极大的困难。Levi等[29]通过检测斜视性弱视识别排列紊乱“E”视标所需空间频率的阈值，探讨斜视性弱视轮廓知觉与视标空间频率的关系，结果发现，由于斜视性弱视对高空间频率视信息存在采样、编码缺陷，斜视性弱视不能识别、整合图形中的某些特征，可表现为轮廓知觉损害。进一步研究证实[30]，空间定位由一系列独立过程组成(如：刺激频率的线性滤过、对比能量的提取、特征定位)。空间定位的不确定性是视信息处理过程中皮层神经元对视信息采样、编码的又一种缺陷，与对比敏感度的异常具有不同的神经机制。Messe等[31]采用Gabor带比较屈光参差性弱视、斜视性弱视轮廓知觉水平发现，轮廓整合功能的损害仅发生在斜视性弱视，在屈光参差性弱视并未发生。Chandna等[32]采用自制的轮廓知觉卡片比较19例未经治疗屈光参差性弱视轮廓知觉阈值发现，弱视组轮廓知觉阈值与正常对照组存在显著差异。据此，他们认为屈光参差性弱视同样存在轮廓知觉缺陷。不同研究结果的差异可能与弱视的病程、有无治疗及轮廓知觉检测方法的敏感度有关。

    6  总结与展望

    综上所述，弱视是一种简单视觉敏感度(对比敏感度、空间精度及空间定位能力)的缺陷。神经生理学和分子生物学定性、定量研究表明，弱视存在皮层神经元空间特性的异常，单一神经元空间特性的异常尚不能完全解释弱视的视功能损害。fMRI不同脑区活动之间有着复杂的神经联系，弱视皮层损害绝不仅限于Ⅵ区，对大脑皮层的全面研究将有助于理解弱视的发生机制。鉴于此，揭示弱视神经机制首先应弄清各研究手段之间的相互关系；其次，应拓宽视野，综合多学科研究优势，开拓新的实验方法；此外，应抓紧正常视觉处理及视觉发育有关机制的研究，将弱视神经机制研究融合到人类探索生命奥秘，特别是脑科学研究中寻求新的突破。

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