评　　论

　　我们观察到正常眼压性青光眼患者的筛板排列紊乱，与原发性开角型青光眼患者相似^4～6。Iwata¹³也报告了正常眼压性青光眼患者的视乳头组织病理改变也是以筛板的排列紊乱和后突及神经纤维丢失为特征,而无血管异常的迹象，这与我们的发现相似。而且，视乳头的临床表现与视乳头组织病理的改变具有相关性，这在高眼压和正常眼压性青光眼患者是相似的¹⁴。由此可见，导致高眼压和正常眼压性青光眼相似的视乳头损害是一些与个体解剖、血管或其他对损害的易感性不同有关的复杂机制。

　　以前的一些研究提示了筛板的结构支持的重要性及其在高眼压下筛样层板扭曲变形所致的视神经纤维损害中的作用。在高眼压青光眼患者的尸体眼及实验性青光眼模型中，筛板有显著变化，如，排列紊乱和筛板重建^15～18。但这些变化是不是导致神经损害的原因或它是不是继发于眼压升高、青光眼性神经组织丢失所致视神经重新排列和（或）星状胶质细胞活跃以拯救神经细胞的结果，目前还不清楚。我们的正常眼压性青光眼患者的筛板表现与高眼压患者的相似提示，许多患者的筛板由于筛板纤维未进行性变弱而不能抵抗升高了的或正常的眼压，而这种耐受性的减弱对残存轴突在机械压力作用下的易损性起重要作用。

　　青光眼人眼和实验性青光眼模型的病理研究表明视神经存在Schnabel海绵状变性，这种变性以轴突消失、海绵状腔隙中的粘多糖积聚以及巨噬细胞或胶质细胞增殖反应缺乏为特征^19～22，这与我们的正常眼压性青光眼患者相似。这些海绵状变性的特征与细胞凋亡和可能由于这些海绵状间隙塌陷所致的视乳头凹陷相一致。

　　在高眼压性青光眼实验模型中，视网膜节细胞死亡大多由于凋亡发生^8，9。原发性开角型青光眼的尸体眼研究也表明凋亡是视网膜节细胞死亡的机制⁷。我们观察本例患者的TUNEL阳性视网膜细胞提示,凋亡也是正常眼压性青光眼患者视网膜细胞死亡的机制。据我们所知，这些结果首次揭示了正常眼压性青光眼患者的细胞凋亡。然而，触发各种青光眼患者视网膜细胞凋亡的机制尚不清楚。

　　在高眼压性青光眼，人们设想由于轴浆流在筛板部位受阻,从而使来自外膝核轴突末端的神经信号受阻。这样视网膜节细胞不能获得其存活所需要的足够的神经营养物质⁷。同样，视神经横断可能导致视网膜节细胞凋亡^8，9，23。视网膜细胞凋亡也可由缺血所致，这种情况见于前部缺血性视神经病变²⁴或糖尿病²⁵。青光眼性视神经病变中所见的视网膜节细胞凋亡²⁴、视神经海绵状变性^26，27及视乳头凹陷^28，29均可见于前部缺血性视神经病变，提示它们之间具有共同的发病机制。但本例低眼压性青光眼患者除了其中一侧视乳头有一些散在的类似无内皮细胞的血管腔的结构外，无明显血管异常的体征。

　　我们假设直接对应视网膜抗原的自身抗体如本例患者所见，可能在一些有青光眼视神经病变的青光眼患者凋亡细胞的产生上具有某种尚未被认识的促进作用，特别是那些眼压正常并且具有体液免疫血清学异常迹象的患者³⁰。许多正常眼压性青光眼患者的血清中含有高滴度的抗视网膜多种蛋白的抗体，包括视紫红质³¹和hsp¹²。热休克蛋白是一族多种分子量的细胞陪伴蛋白，被认为具有神经保护作用。因为他们在神经原中表达可在各种应激情况下减轻损害，如缺血和兴奋毒性^32～34。而且，它们具有高抗原性，因此，这些蛋白引起的免疫反应可能有保护和致病作用^35，36。对hsp的免疫反应与人类许多自身免疫疾病有关，包括几种类型的炎症性关节炎，I型糖尿病和多发性硬化^37，38。

　　体外培养的哺乳类动物视网膜节细胞在低温或低氧条件下几分钟或几小时可见到hsp72的表达，而这种处理使这些细胞对随后的缺氧或谷氨酸处理具有一定程度的抵抗力³⁹。近来发现了一些值得注意的证据，证明视网膜hsp是青光眼患者重要的自体抗原之一¹²。我们提出，抗视网膜hsp循环抗体滴度增高，如在本例患者中所见到的（图3），可能易发生视网膜神经元丢失或易发生由于抗体失活或视网膜hsp内源性释放减少而引起的视网膜血管损害或视神经损害。这样，在这些患者中，抗视网膜hsp的高滴度抗体可能促使这些患者青光眼性视神经病变的发生。

　　我们曾报道正常眼压性青光眼患者单克隆γ球蛋白病的患病率高（我们报道为12%），并推测正常眼压性青光眼患者副蛋白血症发生率高，提示自身免疫在这些患者的青光眼病程中起一定作用³⁰。虽然外周神经病变患者血清中存在的单克隆蛋白可能与全身淋巴增生性病变有关（如：多发性骨髓瘤或淋巴瘤），但是若经过检查（包括骨髓穿刺）除外上述疾病，其神经病变分类可归于非特异性单克隆γ球蛋白病⁴⁰。本例患者的单克隆γ球蛋白病即具有非特异性单克隆γ球蛋白病的特征。

　　我们所发现的视网膜免疫球蛋白沉积是第一例有关正常眼压性青光眼和副蛋白血症患者的报告。已经发现一系列认识较为清楚的隐匿的、缓慢进展的外周感觉和运动神经病与良性单克隆IgG、IgM和IgA副蛋白血症有关^40，41，副蛋白血症对青光眼性视神经病变的潜在的病理意义正是有赖于对上述现象的观察。这些副蛋白被认为是这些外周神经病的致病物质。在这些外周神经病中这些蛋白的神经抗原目标已被确认⁴²。另外，外周神经病和单克隆γ球蛋白病的临床病程与青光眼患者非常相似。例如，外周神经病的患者常有下列特点：对称的感觉，运动多神经根病或神经病，在数月或数年内缓慢进展，年龄多在55～60岁^40，43。

　　约20年前，有人描述了1例外周神经病和IgM γ球蛋白病并发现外周神经中有IgM和产生IgM的淋巴细胞浸润⁴⁴。至1982年，有人描述了58例单克隆γ球蛋白病与周围神经病相关⁴⁵。免疫球蛋白在周围神经中沉积的发现，加上对周围神经病相关的副蛋白血症患病率高于正常的认识对认识自身抗体在这些疾病过程中的潜在作用大有帮助。与外周神经病患者不同，在调查疾病的病因时，青光眼病人不能常规接受活检。因此我们庆幸能有难得的机会在此例正常眼压性青光眼和副蛋白血症患者死后立即研究其眼组织。本例患者中，免疫球蛋白沉积在节细胞层及内核层和外核层,可能说明在这些细胞层中以这些蛋白质为假定的自体抗原，发生了异常的全身免疫反应。

　　视网膜免疫沉积曾见于癌症相关的视网膜病综合征中，并且被认为是这些患者视网膜变性的致病因素，这些患者并无血-视网膜屏障破坏的临床迹象⁴⁶。然而，我们推测视乳头旁脉络膜视网膜萎缩常见于外层血-视网膜屏障受损的青光眼患者¹⁴，本例患者的临床和病理结果支持这一点。外层血-视网膜屏障受损可能使循环抗体接触了这些患者的视网膜抗原。

　　已有迹象表明自身抗体可造成神经细胞凋亡。在许多中枢神经系统自身免疫性疾病中都发现了抗体与目标抗原或神经细胞中电压控制通道（如Na⁺、Ca²⁺和K⁺通道）的特异结合可导致这些疾病中的选择性神经变性或功能障碍^47～49。在眼部,人血清中抗视网膜蛋白复原物的特异抗体可能进入视网膜细胞并导致细胞凋亡⁵⁰。因此，我们对所观察到的视网膜凋亡细胞和正常眼压性青光眼患者视网膜免疫球蛋白积聚提示,对类似患者视网膜抗体的存在和作用的进一步研究，对于阐明青光眼视神经病变的机制将会有重要意义。

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