【摘要】 青光眼是继白内障之后的首要致盲眼病，其分子遗传学一直备受关注。 MYOC(myocilin)、OPTN（optic neuropathy inducing gene）和WDR36(WD40repeat 36)是目前极少数已经确定的原发性开角型青光眼的致病基因。本文重点就上述3种基因的发现、定位、编码产物、突变研究及相关进展等作一综述。
【关键词】 青光眼 分子遗传学
0引言
青光眼是一组以进行性视神经损害和视野缺损为主要特征的眼部疾病。原发性开角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)为最主要的发病形式，占总患者数的50%以上[1]。青光眼的发病机制尚不清楚，但遗传因素起着关键性作用。到目前为止，已经定位了至少20个青光眼相关遗传位点[2]，其中MYOC(myocilin)、OPTN（optic neuropathy inducing gene）和WDR36(WD40repeat 36)已确定与原发性开角型青光眼密切相关。本文重点就上述3种基因的定位、编码产物、突变研究及相关进展等作一综述。
1 MYOC基因
1.1 基因定位及结构
青少年性开角型青光眼（juvenile open angle glaucoma, JOAG）是原发性开角型青光眼（Primary open angle glaucoma, POAG）的一种类型。Sheffield等[3]通过对JOAG家系进行连锁分析，将相关基因位点定位于1q2131区域，并命名为GLC1A。经过进一步连锁分析和直接测序等，Stone等最终将位于该区域内的MYOC确定为此类青光眼的致病基因[4]。MYOC基因共含3个外显子,分别由604、126及782个碱基对组成,产物为由503个氨基酸组成的蛋白[4]。该蛋白的N端有一个信号肽序列，一个肌球蛋白样结构域，一个锌指样结构域, C端有一个嗅素（Olfactomedin）样的结构域[5]。其启动子区域内含有多个重要的与基因调控有关的基序(motif )[6]。
1.2突变及相关研究进展
至今已报道的MYOC氨基酸突变有70余种，约有90%位于第三外显子中的Olfactomedin同源的区域[7]。MYOC基因编码蛋白在一些眼组织中表达，包括房水、小梁网、睫状体和视网膜神经节细胞[5]。正常Myocilin通常被认为是分泌型的[5]，也有报道认为其属于细胞内蛋白[8]。MYOC突变引起的POAG有两种假说[9]。有报道显示，等位基因的提前终止或缺失在人群中并未致病 [10,11]，在基因敲除的小鼠模型中也并未发生眼内压（intraocular pressure, IOP）的升高或青光眼，，甚至在这些鼠的病理（包括超微结构）分析中亦未见流出通路异常[12]。不同的研究小组体外实验研究表明，突变的MYOC产生不溶性的聚集体，它们不分泌且堆积在细胞内,进而影响细胞功能[13,14]，提示发生突变且导致蛋白错误折叠的MYOC才与疾病相关。最近的研究结果表明，当小梁细胞在体温下生长时，导入突变MYOC基因后的产物导致了内质网（endoplasmic reticulum，ER）内压力增高和细胞死亡；然而，当细胞在较低温度下生长时，能促使蛋白的正确折叠和分泌，细胞得以生存[13]。该研究也提示，发生错误折叠的蛋白堆积是病理性的。此项研究还显示，小梁细胞比人胚肾细胞对突变的MYOC更加敏感[13]，可能是由于突变分子相对于细胞类型特异性所造成的。
器官培养研究表明，糖皮质激素诱导小梁细胞产生MYOC并导致激素性青光眼，提示MYOC生成增加引起房水流出阻力增加和IOP升高[15]。体外培养的小梁细胞在糖皮质激素（如地塞米松）诱导下，可以引起MYOC的过度表达[1618]。MYOC的过度表达可引起体外培养的人小梁细胞粘附特性丧失及小梁细胞更易于凋亡[19]。鼠是否会发生因MYOC过度表达导致青光眼尚未得到证实，在鼠眼内中过度表达MYOC（约增加15倍）并不引起小梁细胞的异常、眼内压升高或青光眼[20]。另外，在激素性青光眼患者中并未发现MYOC基因的突变[21]。
Chen等[22]通过对一个JOAG家系进行突变研究，在所有患者中发现了已经报道的P370L突变，20岁以上的发病率为100%，其基因型与表现型符合该种突变的典型特征。Wang等[23]发现该突变扰乱了内质网压力反应性和线粒体膜电位，导致小梁细胞丧失功能。最近，又有关于MYOC突变在西班牙正常眼压型青光眼(normal tension glaucoma, NTG)和POAG患者的报道，发现了2个（Q368Stop和A445V）已报道的和1个（Y479H）新型的致病突变[24]。
2视神经病变诱导反应蛋白(optineurin,OPTN)基因
2.1定位、结构及功能
正常眼压性青光眼（NTG）基因OPTN，是在研究一组含有54例常染色体显性遗传性成年型POAG时发现的[25]，他们的眼压大多均低于22mmHg，3个序列改变（E50K,R545Q和c691692insAG）被认为与POAG特别是NTG有关。该基因由16个外显子组成，其中包括3个非编码外显子（1～3）和13个编码外显子 [25]，故通常对该基因的研究均集中在416个外显子上。OPTN是一个有577个氨基酸组成的分泌性蛋白。编码蛋白产物大小为66kDa,具体的功能尚未完全阐明。在眼内的各种组织中均有分布，包括小梁网、Schlemm管、睫状上皮、视网膜和视神经[25]。OPTN在NTG中的作用可能与影响视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells, RGC）的成活力有一定关系。另外，可能通过与腺病毒E3蛋白相互作用，从而在TNF(的信息传导中发挥作用，介导组织细胞的调亡[26]。
2.2突变及相关研究进展
Rezaie等[25]研究表明OPTN在POAG家系总突变率为16.7%，且M98K为高危序列突变形式，在患者当中比在正常对照中更为显著。而后来Melki发现，M98K突变蛋白增加了视网膜神经节细胞对青光眼危险因素（如IOP）的敏感性，其并非直接危险因素[27]。而且在JOAG患者中，并没有发现M98K突变频率的增加[28]。E50K突变的患者是英国后裔，并且最初研究中的所有具有相同突变的患者均来自英国[29]。最近研究还发现了突变H486R，但H486R只分布在POAG患者中[30]。OPTN基因的突变研究以及其与POAG的关系目前存在较大争议，许多遗传学家针对不同种族和不同家系的研究得出不同的结果，其中报道最多的是上述的M98K和E50K两种突变，前者在散发病例中报道较多，而后者在家系中报道较多。近几年的研究更加倾向于几个重要的基因同时进行检测，OPTN的重要性和在其中所起的作用还有待于进一步探讨。
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