【摘要】 热休克蛋白（heat shock proteins,HSPs）最初发现是细胞在物理刺激下（如热刺激等）产生的一种应激蛋白，随着后来的大量研究发现，HSPs是一切生物体在许多应激状态下(如高温、重金属、缺氧、乙醇、病毒及细菌感染等)合成增加的一种在进化上高度保守的细胞应激蛋白。作为分子伴侣，Hsps在蛋白质的折叠，稳定性，合成等方面发挥重要作用。晶状体浑浊称为白内障，是最常见的致盲原因之一，大量的研究表明，白内障的发生与自由基的产生，氧化损伤，晶体蛋白比例改变及晶状体上皮细胞的凋亡有直接关系.近年来的研究表明, 晶状体能表达一系列的HSP, 它们对维持晶状体的稳定和透明起到关键作用。本文就热休克蛋白与白内障近年的研究情况做一综述。
【关键词】 热休克蛋白 白内障
0引言
热休克蛋白（heat shock proteins, HSPs）又叫应激蛋白（stress protein）广泛存在于原核生物及真核生物中，正常情况下在体内的含量很少（约占细胞内蛋白质的5%），但在一些应激或病理情况下（如热刺激、缺氧、重金属及病毒细菌感染等），热休克蛋白的合成明显增加（高达15％），Akerfelt等称HSPs的产生是细胞应激反应的共同机制［1］。热休克蛋白按其分子量的大小分为4类：HSP90 家族(83～90kDa) ,HSP70 家族(66～78kDa)HSP60 家族以及小HSP 家族[2] 。此外还有分子量100～110kDa而性质不同于上述家族的大分子热休克蛋白。Horowitz等[3]经过实验指出HSP有保护细胞上皮的完整性，对机体细胞起着保护作用，使之免受应激因子的损伤。还有研究显示，HSP可以抑制异常的细胞死亡途经［4］。大量的生化和遗传学研究已证明，HSP的功能是通过热休克转录因子（heat shock transcription factor HSF）得以发挥，保护细胞免受化学及物理因素对蛋白质的毒性［5］。晶状体浑浊称为白内障最常见的致盲原因之一，国外有资料表明：55～64 岁年龄段人群中，45%患有不同程度老年性白内障；65～74 岁年龄段患病率达75%；而75 岁以上人群，患病率高达88%［6］。大量的研究表明，白内障的发生与自由基的产生，氧化损伤，晶体蛋白比例改变及晶状体上皮细胞的凋亡有直接关系［7］。晶状体中含有丰富的HSP，他们对晶状体上皮及晶状体蛋白维持正常的生理活动起着重要的作用。近来的研究表明, HSP可帮助晶状体中新合成的蛋白质分子获得天然构象, 保护它们免受应激损害, 阻止蛋白质的不正确折叠或变性,或帮助变性的蛋白质复性[8] 。从国内外的报道资料看，HSP70，HSP27及α晶状体蛋白与白内障的关系研究较多，得到了广泛的认可。
1 HSP70与白内障的发生
1.1 HSP70一般生物学功能
HSP70家族是热休克蛋白家族中成员最多，共有21种蛋白质，他们在进化上高度保守,HSP70的这种结构赋予了其特别的功能，作为分子伴侣(molecular chaperones, MC) ，通过热休克转录因发挥其功能，已有研究表明，热休克转录因子1（HSF1）在HSP70的功能表达上起着重要作用［9］。在参与蛋白的折叠和组配，维持细胞结构稳定、功能正常等方面，有着重要的生物学作用[10]。同时有抗氧化及抗细胞凋亡作用。还有研究发现HSP70还可与凋亡抑制因子(AIF)直接结合,从而抑制其介导的非caspase依赖性细胞凋亡[11]。
1.2 HSP70与白内障的关系
随着对HSP研究的不断发展发现，HSP70与白内障有着十分密切的联系。最近的研究也表明，在热应激晚期HSP70及小分子热休克蛋白α晶状体蛋白明显增加［12］。Banh等[13]通过小鼠晶状体实验研究发现，HSP70在阻止转化生长因子β2（TGFβ2）产生上皮细胞向间质细胞转化因子上起着保护作用，提高晶状体细胞生存能力。Li等[14]也发现，当人的晶状体上皮细胞1800Hz的无线电波中HSP70表达明显增加，推测HSP70有保护晶状体上皮的DNA损伤和维持细胞的增值功能。Dean等[15]的研究认为,正常的生理环境,例如光照等,对于晶状体来说亦是一种特殊的应激态,可以诱导HSP的产生，对晶状体的氧化损伤起到保护作用。Evans等[16]在对斑马鱼的研究中也发现，在正常生长温度，晶状体上皮中也有HSP70表达。在Bagchi等[17]的实验中也发现，HSP70和HSP40存在于晶状体上皮内和前皮质纤维，且随年龄增大而下降，推测其下降可能与老年性白内障的发病有关。其后来的研究还发现体外培养的小鼠LECs 在氧化、高渗等刺激下表达HSP70增加[18]。李莹等[19]采用免疫组织化学染色观察到老年性白内障中HSP70 含量明显高于对照组，推测在老年性白内障氧化损伤后诱导HSP70 表达增高,以发挥其细胞保护、分子伴侣、热耐受、信号传导及调节凋亡、抗氧化及免疫等方面的重要作用。Yao等[20]用老鼠实验证明，在外伤性白内障中HSP70明显高于对照组，推测HSP70对外伤性晶状体蛋白变性起着保护作用。
2 HSP27与白内障的发生
2.1 HSP27一般的生物学作用
HSP27是小分子热休克蛋白家族中重要的一员,分子质量为27000,广泛分布存在于人细胞中,其羧基端氨基酸排列非常相似,并具有与α晶体蛋白相类似的N末端序列,具有很强的亲水性。HSP27分为诱导型和构成型，在许多应激的情况下，诱导型的HSP27表达增多，Zhang等发现，在氧化应激时，晶状体上皮HSP27的表达是受P38蛋白激酶调控［21］.作为小分子热休克蛋白，HSP27作为分子伴侣和通过阻止变性蛋白的聚集发挥保护细胞功能［22］，Liang等[23]通过实验表明，HSP27能促成对HIV感染的细胞内免疫，提示HSP27与细胞免疫功能有关。此外，HSP27还有参与细胞信号传递，阻止细胞凋亡的作用。Arrigo等[24]报道,衰老细胞中HSP27的表达量较高,它对过量自由基产生的蛋白氧化、脂褐素形成、脂质过氧化和DNA的损伤都有抑制作用。
2.2 HSP27与白内障
有研究证实，在人眼中，HSP27存在于晶状体全层，并随年龄增大含量增多，提示其作用可能为防止部分变性蛋白质进一步变性或聚集的作用; Bagchi也发现一些小分子热休克蛋白如HSP27和α晶状体蛋白存在于晶状体全层［17］。Hawse等[25]在镉、铜等有害金属的作用下,应用逆转多聚酶链反应(RT2PCR)对热休克蛋白基因进行检测,结果发现晶状体上皮细胞的α晶体蛋白,HSP27等小分子热休克蛋白表达增高,推论HSP27对金属诱导的应激反应具有细胞保护的作用。
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