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3 SDF1/CXCR4形成新生血管的作用机制
通常认为，CXC家族的趋化因子中氨基末端具有谷氨酸－亮氨酸－精氨酸(ELR)结构序列的才具有促进血管形成的功能，SDF1却是个例外，它与血管的发育和形成有密切关系。
3.1促进血管内皮细胞的移行和增殖
新生血管的发生既往多认为是局部内皮细胞增生、迁移、重塑而形成，即血管新生(angiogenesis)。近年随着对循环中的造血干细胞(hematopoieticstem cells，HSC)认识的深入，逐渐发现造血干细胞可以演变为血管内皮祖细胞(endothelial progenitorcell，EPC)，然后在各种细胞因子和趋化因子(如SDF1、粘附分子等)作用下，在缺血缺氧组织中形成新生血管，与胚胎期的血管发生(vasculogenesis)相对应，被称为出生后血管发生(postnatal vasculogenesis)[10]。通过体外研究发现，SDF1可以在早期的血管内皮细胞胞浆、细胞表面及细胞培养后的上清中检测到，说明早期的血管内皮细胞即可以持续合成分泌SDF1，这表明血管内皮细胞也是SDF1/CXCR4实现其特有功能的平台[11]。Tachibana等[12]发现在SDF1或CXCR4基因敲除鼠中，可见严重的胃肠大血管形成异常，和心脏膜性室间隔缺损和骨髓造血障碍等。Toksoy等[13]在创伤修复过程的研究中发现，皮肤出现创伤后SDF1/CXCR4表达可加强，继而导致血管内皮祖细胞的聚集，加速新生血管反应。Gallagher 等[14]认为SDF1可逆转糖尿病所致的血管内皮祖细胞归巢的缺陷，增强造血干细胞上SDF1/CXCR4的表达，能促进血管内皮祖细胞的移行和增殖。SDF1不但通过加强CXCR4在血管内皮细胞的表达来促进血管重建，而且可以使表达有促血管生成作用CXCR4(+)、VEGFR(+)的造血细胞保存持续的动员状态，进而加快缺血器官的血管重建[15]。SDF1/CXCR4在内皮细胞形成血管的过程中起着重要的作用。
3.2与VEGF的协同新生血管的作用
血管内皮生长因子(VEGF)是一类与血管内皮细胞增殖及血管新生密切相关的血小板源性蛋白。VEGF具有增加血管尤其是微血管渗透性的功能，同时还能选择性地促进血管内皮细胞分裂进而促进血管新生。虽然正常组织也表达VEGF，但研究证实VEGF的高表达与微血管异常增生关系密切。Hitchon等[16]在对人类风湿骨关节腔滑液的研究中发现，在缺氧因子的诱导下，VEGF和SDF1均呈现明显的高表达，而且SDF增高比例明显高于VEGF，提示SDF1/CXCR4与VEGF存在着某种相关性。在Grunewald等[17]制作的VEGF致新生血管模型中，大鼠的心脏和肝脏可以生成大量新生血管，血管周围有大量的骨髓来源的干细胞，来自血管周围的成纤维细胞和平滑肌细胞的SDF1水平也有显著升高，给予CXCR4拮抗剂后可阻止骨髓来源的干细胞募集到心脏和肝脏，减少新生血管形成，因此他们认为器官特异性表达的VEGF对骨髓来源的造血干细胞向器官的移行、募集是必不可少的，并且其促血管生成作用的维持需要SDF1。VEGF能促进微血管内皮细胞SDF1的表达，通过阻断SDF1/CXCR4可以起到抑制VEGF依赖的血管形成作用，这表明SDF1/CXCR4能够识别VEGF的自分泌信号系统，这是内皮细胞形态发生和生成新生血管的必要调控因子。SDF1能刺激VEGF在内皮细胞中表达，而VEGF能在培养的内皮细胞中上调CXCR4的浓度。SDF1促VEGF生成，VEGF通过上调CXCR4浓度加强内皮细胞对SDF1的应答，从而形成协同作用。因此SDF1/CXCR4与VEGF之间就构成了一条旁分泌环路，二者间相互影响，对各自生物学功能起到加强作用。
4 SDF1/CXCR4与眼部新生血管性疾病
眼内新生血管性疾病主要由变性、炎症、外伤、肿瘤和特发性等各种病因所致，根据其发生的部位主要分为角膜新生血管、虹膜新生血管、视网膜新生血管和脉络膜新生血管（又称为视网膜下新生血管）[18]。其中增生性糖尿病视网膜病变、角膜新生血管、老年黄斑变性、早产儿视网膜病变等是目前常见的致盲眼病,但是其形成机制尚不十分清楚。SDF1/CXCR4能够促进血管内皮细胞的增殖、移行，协同VEGF形成新生血管。大量的实验已证实VEGF在眼部新生血管性疾病的发生发展中起到了最重要的作用，那么SDF1/CXCR4能否也在眼部新生血管性疾病中发挥特定的作用呢?
近年来的大量研究证明，SDF1/CXCR4与眼部新生血管性疾病之间的关系密切。Chalasani等[19]认为，SDF1/CXCR4可能在视网膜神经节细胞发育成熟过程提供必要的神经营养支持，视网膜色素上皮细胞通过表达SDF1/CXCR4可引起趋化因子的分泌和转移，进而介导新生血管的形成。Brooks等[20]首先发现，在弥漫性黄斑水肿患者的玻璃体内SDF1的浓度较正常人显著升高，通过玻璃体内注射曲安奈德，可降低SDF1的浓度，进而使疾病得到显著的改善，玻璃体中SDF1、VEGF的水平也有大幅度下降。Butler等[2123]认为，随着增生性糖尿病视网膜病变的发展，人玻璃体中SDF1的浓度逐步增加。他们将病理浓度的SDF1注射到小鼠玻璃体中后同样也可以诱导形成视网膜新生血管。而在大鼠糖尿病视网膜病变模型玻璃体内注射SDF1抗体，即使在外源性VEGF存在的情况下，也可以阻止病情发展。
Grant等[24]用绿色荧光蛋白标记的HSC移植到C57BL/6小鼠上制作缺血性视网膜新生血管模型，他们在小鼠视网膜上发现有绿色荧光蛋白标记的内皮细胞形成的新生血管套管，而且几乎所有的新生血管均含绿色荧光蛋白的细胞，这提示可能由HSC来源的EPC形成新生血管是缺血缺氧视网膜新生血管形成的主要方式，即属于血管发生的范畴。Lima e Silva等[25]的研究发现，SDF1和它的特异性受体CXCR4在缺氧性视网膜病变的模型上表达增多，并且SDF1首先出现在靠近视网膜表面的神经胶质细胞上，CXCR4则首先出现在骨髓来源细胞上。神经胶质细胞也可表达CXCR4，可能是细胞受刺激后的自分泌表达，但骨髓来源细胞的流入还是增加CXCR4的主要途径。缺氧所致视网膜上VEGF的高水平，也会增加CXCR4/SDF1mRNA的表达。CXCR4拮抗剂可减少骨髓来源细胞流入，还可明显抑制视网膜以及VEGF诱导的脉络膜的新生血管。Bhutto等[26]在生前确诊为早期老年性黄斑变性患者的尸眼中发现，其视网膜色素上皮层和脉络膜基质上SDF1/CXCR4表达显著。
此外，Mirshahi等[27] 还将SDF1植入兔角膜，结果可以诱导角膜大量新生血管形成，并且伴有单核细胞和淋巴细胞的浸润。Abu ElAsrar等[28]通过对交感性眼炎的研究，证实了SDF1能进一步促进炎症细胞在交感性眼炎患者眼内聚集。Fang等[29]研究发现，在自身免疫性前部葡萄膜炎大鼠模型上，SDF1/CXCR4可在疾病早期显著表达，进一步说明了其在形成新生血管上具有重要作用。SDF1/CXCR4促进眼部新生血管形成的可能机制是，SDF1诱导人眼部血管内皮细胞增加血管细胞粘附分子(vascular cell adhesion molecule1，VCAM1)的表达，后者可减少细胞表达紧密连接蛋白(Occludin)，使造血干细胞和内皮祖细胞随着SDF1的浓度增加而聚集，参与新生血管的形成。而且通过上调VEGF的表达，进而协同形成眼部新生血管。
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