【摘要】 嗅鞘细胞（olfactory ensheathing cells，OECs）是目前唯一一种在成熟阶段还具有生长能力的特殊类型的胶质细胞，是继神经干细胞和雪旺细胞之后能促进神经纤维再生的一种新型细胞。它的生物学性能广泛，不但对神经元具有支持、营养、引导及促进存活的作用，而且能够改善受损轴突生长的环境，使其避免接触周围环境中不利于再生的因素，起到一定的隔离作用。OECs是目前神经外科和眼科用于细胞移植的种子细胞之一。现就近年来OECs在眼科领域的研究作一综述。
【关键词】 嗅鞘细胞；胶质细胞;再生
Research progress olfactory ensheathing cells transplantation in ophthalmology field
Wei Tan,PingHua Li
Department of Ophthalmology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China
Abstract
Olfactory ensheathing cells (OECs) is the only kind of glial cells which can grow in its mature stage. Liking the neural stem cells and Schwann cells, OECs has the potential to promote regeneration of the nerve fibers. Its biological properties is widely, not only for neurons support, nutrition, guide and survival promote, but to improve the growing environment of the damaged axons. It plays an isolation role to avoid neurons from adverse factors in the surrounding environment. Currently, OECs is looked as a seed cell in neurosurgery and ophthalmology cell transplantation. The following article is a review of the recently researches of OECs transplantation in ophthalmology.
KEYWORDS: olfactory ensheathing cells;glial cells;regeneration
0引言
嗅鞘细胞(olfactory ensheathing cells, OECs)移植在眼科主要用于视神经损伤修复。视神经损伤后很难再生，其原因与神经所在微环境缺乏足够的神经营养因子,使视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells，RGCs)轴突再生困难密切相关。视神经损伤后，90%～95% RGCs发生凋亡。OECs终生具有神经再生功能，能够释放多种神经营养因子、神经粘附分子，被认为是髓鞘化能力最强的胶质细胞。
1嗅鞘细胞的分布及来源
OECs是起源于嗅基底膜，来源于嗅上皮祖细胞,是嗅神经的髓鞘细胞，既存在于鼻腔的嗅上皮、嗅神经，也存在于中枢神经系统的嗅球的神经纤维层和小球层内，并可以伴随嗅束进入大脑，兼有雪旺细胞和星状胶质细胞的特性[1]。Golgi和Blanes最早描述了哺乳动物嗅球中有一种梭形细胞，分布于嗅小球层和嗅神经纤维层。研究发现该梭形细胞就是OECs。最早移植用的OECs来自于中枢的嗅球，但由于嗅球较小，位置较深，OECs获得困难，且数量较少，不利于移植，中枢的嗅球不是一个理想的获取OECs的部位。而鼻腔嗅粘膜基板的OECs可以通过活检获取，为自体移植创造了条件。更有价值的是从嗅粘膜的固有层获得的OECs更富有生机和活力[2] 。但人OECs来源毕竟有限，因此利用非同源细胞解决OECs来源受到关注。有学者利用猪的OECs移植到非洲绿猿的脊髓损伤部位进行首次异种OECs移植并获得成功[3]。MorenoFlores等[4]在体外培养了有无限传代能力的OECs， 这一系OECs能够维持原代培养的OECs促神经再生的特征，用脊髓损伤动物模型(后柱挤压伤)来检查其在促进轴突修复方面的能力，发现这些细胞在移植入损伤的脊髓后，能以星形胶质细胞样、雪旺细胞样或中间态形式与脊髓整合在一起，促进了感觉投射轴突、皮质脊髓束的轴突长入损伤区，脊髓损伤的大鼠也改善了损伤平面以下的感觉和运动功能。随着研究的深入，对于OECs的获取部位和培养的认识也在加深，这些均为基础和应用研究提供了方便和充足的OECs来源。
2嗅鞘细胞促进神经修复的作用机制
体外研究发现，OECs既表现出雪旺细胞使轴突髓鞘化的特性，又表现出星形胶质细胞保护、支持神经细胞和促进神经轴突再生的特性。OECs能提供了神经轴突再生的一些必要条件。
2.1分泌多种神经营养因子 主要有神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、神经营养因子3(NT3)、神经营养因子4/5(NT4/5)、血小板源性生长因子(PDGF)、神经肽Y等，以及细胞外基质如层粘连蛋白、纤维粘连蛋白、神经细胞粘附分子和胶质源性连接素等[5]。这些神经营养因子能与周围的神经胶质细胞表达的受体TrkA，TrkB，TrkC结合，诱导胶质细胞分泌GDNF，并能抑制胶质细胞反应性增生，从而抑制胶质疤痕的形成，还可通过旁分泌途径促进受损神经元的存活和轴突再生[6]。此外，OECs还能表达与新生血管发生有关的结缔组织生长因子(CTGF)和血管内皮生长因子(VEGF)，而新生血管形成被认为有助于神经修复。
2.2 引导轴突穿越胶质瘢痕
2.2.1抑制硫酸软骨素蛋白多糖的表达 硫酸软骨素蛋白多糖(chondroitin sulfate proteoglycans，CSPGs)是胶质瘢痕中的重要成分,主要由少突胶质前体细胞、星形胶质细胞、脑脊膜细胞等分泌，对轴突再生有强烈的抑制作用。 Silver等提出了很多CSPGs抑制轴突再生的证据。他们发现，在损伤部位很快就出现CSPGs阻断轴突的生长，中和掉CSPGs后，周围细胞可以辅助轴突生长；移植的神经元的轴突穿越了中枢神经系统白质，但停在CSPGs表达的损伤部位[7]。Bradburej等[8]也证明了，降解中枢神经系统损伤部位的CSPGs，可以促进体内轴突的再生。OECs可使胶质纤维酸性蛋白和反应的星形胶质细胞表达的蛋白多糖下调。与雪旺细胞诱导星形胶质细胞过分表达CSPGs相比，OECs并不诱导CSPGs的过分表达。Verdue等[9]指出，OECs可能通过某种途径调节星形胶质细胞的反应,并建立一个有利于神经再生的微环境。
2.2.2与胶质细胞融合，促进再生神经轴突的穿越能力 胶质瘢痕的阻挡是神经轴突再生难以逾越的主要障碍，胶质瘢痕除了机械性阻挡轴突再生以外，还可以产生许多抑制轴突再生的物质，以化学屏障的形式抑制轴突的再生。OECs移植并不能减少胶质瘢痕的形成，是提供了神经轴突再生的一些必要条件。PerezBouza等[10]通过实验证实，OECs具有很强的控制轴突再生方向的能力，OECs形成的“神经胶质桥”可穿过瘢痕等的阻碍，沿着轴突纵轴方向延伸生长。
2.2.3嗅鞘细胞的髓鞘化作用 大量研究显示，OECs可以包绕脱髓鞘的轴突重新形成髓鞘。正常情况下OECs包绕神经纤维的方式与雪旺细胞和少突胶质细胞不同，其紧贴轴突外膜，包裹嗅神经全长，使神经纤维与其它胶质细胞隔离。OECs包裹成束的无髓神经纤维，而不是单条轴突[11]，可能就是这种特殊的成鞘作用，使损伤神经纤维与周围胶质环境绝缘，使这些胶质细胞在损伤时产生的轴突再生抑制因素不能作用于损伤神经纤维，从而为轴突生长提供了适宜的微环境。虽然许多实验都证明OECs确有特殊的成鞘机能，并提出将OECs移植用于脱髓鞘疾病，如多发性硬化、视神经脊髓炎的治疗，但其确切的机制尚在探索之中。
2.2.4嗅鞘细胞的免疫功能可能对中枢神经损伤的修复有重要意义 神经损伤后常伴有明显的炎症反应，造成二次损伤导致神经元丢失。OECs可能通过调节神经炎症反应来促进神经再生[12]。OECs还可能对某些免疫因子产生免疫应答。因此，当OECs移植治疗中枢神经急性损伤时，其免疫功能可能对神经损伤后的恢复有重要意义。
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