2  人工神经网络在药剂中的应用

    2.1  药物制剂处方设计及优化

    制剂处方设计及优化是目前神经网络在药物制剂中应用最多［6-11］，也是比较有发展前景的方向之一,尤其是应用于缓控释制剂的处方优化和设计中。

    梁文权［12］等将人工神经网络应用于优化HPMC缓释片处方。以药物的溶解度、含药量、HPMC的量、HPMC的固有黏度、辅料的量、黏合剂的浓度、溶出仪的转速为神经网络的输入，药物的累计释放量作为输出，采用BP网络对52个样本进行训练，建立BP神经网络模型。然后与优化算法相结合实现对乙酰氨基酚、甲氧苄氨嘧啶、米诺地尔、氧氟沙星等模型药物在不同的含药量、不同转速条件下的处方进行优化。试验结果发现利用神经网络预测药物的释放、训练处方和测试处方的实测值和预测值能很好吻合，得到的4个优化处方的释放值均和目标值很接近。魏晓红［13］等选取9种药物作为模型药物，按HPMC：糊精=5-0.2∶1配比制成不同释放度的缓释片，测定各个处方的释放度，以每个药物的溶解度和处方中HPMC∶糊精的配比值作为网络的输入，以释放度测量中每个给定取样时间点药物的累积释放量作为输出变量，得到含一个隐含层，迭代次数为25次的BP神经网络，通过优化，成功拟定了4个制剂处方，按此处方制备的缓释片的实测释放值与神经网络预测值相符。根据此法，可以从药物的溶解度设计符合一定释放度要求的缓释制剂处方。

    骆快燕［14］等用干压包衣技术制备卡托普利延时起效延缓片时，用人工神经网络预测释药时滞。运用一个3层BP神经网络，以释放度作为输入层神经元，以对应时间点作为输出层神经元，得到一个含8个隐含层神经元的BP网络，其中变换函数为双曲正切函数，学习规则为归一化累积Delta规则，目标误差为0.001，学习速率为0.01。神经网络预测释药时滞结果为后面用SAS进行多元线性回归提供了可靠的数据，使预测优化处方很快达到设计要求。

    吴涛等［15］在硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片的处方筛选中采用反应曲面法和人工神经网络法优化法。选择包衣液中PEG 1 500含量与包衣膜的厚度为网络的输入因素，以各个处方1～8小时的积累释放度对实践的相关系数和各处方8小时的累积释放度为输出因素，在36个实验处方中随机抽取24个作为网络的训练数据，其余作为网络的测试数据检测网络预测性能，建立了含一个隐含层的BP神经网络建立模型，最后根据预测结果实现处方优化。比较结果证实神经网络方法较优。

    2.2  药物制剂制备工艺方面的应用

    药物剂型的制备工艺过程中，存在着诸如温度、压力、粘度、流速等诸多影响因素，这些工艺参数与制剂质量指标之间往往存在很强的非线性和耦合性，很难用传统的方法建立有效的质量控制模型。基于人工智能的人工神经网络具有辨识和逼近任意复杂非线性系统的能力，而且具有一定的容错能力，可以同步优化制备工艺中的多个工艺参数［16］。

    张宇飞等［17］收集某大型中药企业滴丸制剂生产线的100多个生产批次，每个批次包含多个数据的样本作为神经网络训练集，设计了一个具有三个层的BP神经网络，输入层的5个节点分别为化料温度，化料时间，滴制温度，滴制速度及冷凝温度；输出层的结点为滴丸成品率，建立了某滴丸制剂过程工艺参数与滴丸成品率之间的神经网络映射模型。然后利用遗传算法对模型输入参数空间进行寻优，搜索使滴丸成品率达到最优时所对应的工艺参数值。经生产试制，利用优化后的工艺参数值进行生产，能使该制剂过程的成品率提高约2.6个百分点，表明利用神经网络与遗传算法对制剂过程进行建模与优化是合理的，该项目属于国家863高技术研究发展计划项目。

    2.3  药物制剂体内－体外相关性评价的应用

    建立体内外相关性评价方法对药物制剂研究非常重要。一个好的体内外相关性模型应能使预测值与实测值相互吻合，从而用体外的释药数据预测药物的体内过程，设计与已知制剂生物等效的制剂，或者制定药物制剂的质量标准及指导临床用药。但是生物系统是极其复杂的，药物在体内的代谢过程也是相当复杂的，使得判定药物疗效与生物学、药物动力学及药物分布等各因素之间的关系非常困难［18］。人工神经网络是模拟生物神经系统对外界系统的认知过程，它给我们提供了一个很好的研究体内外相关性的方法［19-20］。

    李凌冰［21］等采用人工神经网络结合Wagner-Nelson法，研究氯氮平非pH依赖型缓释片的体内体外相关性。以处方中HPMC与琥珀酸的用量为神经网络输入变量，考虑到缓控释制剂的特点，以2h的血药浓度，12h的血药浓度一时间曲线下面积AUCl2，以及血药浓度的峰值(max数据为输出,建立了氯氮平非pH依赖型缓释制剂处方组成和血药浓度之间的关系模型。以此为基础，绘制输出三个输出变量的等高线图谱，分别在3个等高线图谱上标记最佳变量所取值的范围，将3个图中的最佳区域结合在一起从而求得生物利用度最佳的处方。李凌冰等［22］应用人工神经网络研究红霉素缓释微囊的体内外相关性。以明胶为囊材制备红霉素缓释胶囊，以体外释放度的数据作为网络输入，血药浓度数据作为网络输出，通过比较血药浓度实测值与预测值的差异考察了网络的可靠性，结果令人满意。

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