作者：赵荣　汪静　邓敬兰　梁晓燕　曾瑾　王江   
　　作者单位：1（710032）中国陕西省西安市，第四军医大学西京医院核医学科；2（710032）中国陕西省西安市，第四军医大学西京医院肝胆外科

　　【摘要】目的：探讨99mTc-OCT生长抑素受体显像在活动期Graves眼病（GO）免疫治疗中的价值。

　　方法：采用直接法标记制备99mTc-OCT，纸层析法测定标记率。GO患者15例，健康志愿者4例为正常对照组。注射99mTc-OCT 740MBq，4h后进行头部SPECT＋CT断层和左、右侧位平面显像，次日所有患者给予强的松(30mg/d，分3次服用，疗程为1mo)治疗后再次行99m Tc-OCT显像。测定2次显像眼眶（O）与枕部（OC）的感兴趣区（ROI）放射性计数及计算双侧眼眶（O）/枕叶（OC）放射性比值。计算GO患者治疗前、后的眼病指数（OI）,进行其临床活动度的评价。

　　结果：活动期GO患者12例治疗前O/OC比值为(1.64±0.13)，显著高于正常对照（1.16±0.04）及治疗后(1.21±0.09)(P <0.05)；其治疗后O/OC比值及两者与对照组比较无显著性差别 (P＞0.05)。非活动期GO患者3例治疗前、后O/OC比值与对照组比较差别无显著性(P＞0.05)。

　　结论：活动期GO患者眼眶明显摄取99mTc-OCT，表明99m Tc-OCT显像可作为GO患者选择激素治疗及评价疗效的客观而可靠的指标。

　　【关键词】  Graves眼病　生长抑素受体　单光子发射型计算机断层显像（SPECT）　99m锝　奥曲肽

　　Applied value of somatostatin receptor scintigraphy in patients with Graves' ophthalmopathy

　　Rong Zhao1, Jing Wang1, Jing-Lan Deng1, Xiao-Yan Liang1, Jin Zeng1, Jiang Wang2

　　Foundation items: National Natural Science Foundation, China (No.30570526, 30270414); Military Foundation for Medicine and Health, Chinese PLA (No.01MB120)

　　1Department of Nuclear Medicine; 2Department of Hepatobiliary Surgery, Xijing Hospital, the Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, Shaanxi Province, China

　　AbstractAIM: To investigate the evaluation of orbital somatostatin receptor scintigraphy with 99mTc-OCT in patients with activity Graves' ophthalmopathy's response to corticosteroid therapy. METHODS: OCT, a somatostatin analog, was labeled with 99mTc by a direct method. The compound's labeling efficiency was confirmed by paper chromatography. There were 15 patients with Graves' ophthalmopathy (GO) and 4 volunteers (control group, CG) without eye disease or GO in the study. Single photon emission computed tomography (SPECT), computed tomography (CT) and left/right lateral position planar imaging of the head were obtained 4 hours after the i.v. injection of 740MBq of 99mTc-OCT, corticosteroid therapy (methylprednisolone,10mg qo t i d. for 1 month) was given for all patients at the next day. In all patient SRS was performed again after 1 month. Radioligand uptake within each orbit (O) and occipital (OC) was measured using the region of interests (ROI) method and the O-to-OC ratio was determined before and after corticosteroid treatment. Clinical activity of GO was evaluated before and after treatment by calculating the ophthalmopathy index (OI). RESULTS: A significant change of O/OC ratio was observed between pre- and post-treatment in 12 patients with active GO (1.64±0.13 vs 1.21±0.09, P<0.05), and in those CG (1.16±0.04, P <0.05) at the scintigraphy. No significant change of O/OC ratio was observed between CG and posttreatment GO (1.16±0.04 vs 1.21±0.09, P>0.05) nor of O/OC ratio was observed in the 3 patients with inactive GO(P ＞0.05) both pretreatment and post-treatment, and in those CG (P >0.05). CONCLUSION: In patient with active GO, SRS showed markedly increased orbital uptake of 99mTc-OCT. The study demonstrated that 99mTc-OCT scintigraphy can predict the clinical response to corticosteroid therapy in patient with GO, and may be considered an objective and safety approach to select the patient for the proper treatment.

　　· KEYWORDS: Graves' ophthalmopathy; somatostatin receptor; single photon emission computed tomography; 99mTcO4-; octreotide

　　0引言

　　Graves眼病（Graves’ ophthalmopathy，GO），是Graves病最常见和顽固的并发症[1]，发生率40%～50%。GO的典型临床表现是突眼，早期以球后组织淋巴细胞浸润及间质水肿为其病理改变特征，晚期主要表现为脂肪浸润和纤维化，自然病程可累及角膜和视神经，严重影响患者的生活与工作[2]，目前尚无特效治疗方法。虽然，临床上多以免疫抑制治疗为主，但此疗法仅适用于活动期GO患者，故总体效果欠佳。由于通过临床表现难以准确区分GO的活动期与非活动期[3]，因此寻找无创、有效鉴别GO临床分期的方法，对于制定合理的治疗方案，改善患者的生活质量与提高其工作效率均具有重要意义。基础研究证实，GO患者球后组织内浸润的淋巴细胞膜上存在高水平表达的生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR），从而为应用放射性核素标记的生长抑素类似物进行显像奠定了分子学基础[4]。我们探讨了SSTR显像在GO免疫抑制治疗应用中的临床价值。

　　1对象和方法

　　1.1对象 GO患者15例，男4例，女11例，年龄19～56（平均35）岁，均获得知情同意并签署知情同意书。正常对照4例，为本校健康志愿者，无眼部疾患和甲状腺病史。GO病纳入标准：①弥漫性甲状腺肿大；②具有典型的甲亢症状及体征；③血清甲状腺激素水平增高，TSH下降；④甲状腺摄131I率增加。本组患者均经抗甲状腺药物或[3]碘治疗，甲状腺功能至少正常3mo，并且至少12mo内未接受激素及生长抑素类似物治疗。GO病纳入标准：软组织炎症、突眼、斜视、复视以及眼外肌活动度受损，经B超证实眼外肌肥大。

　　1.2方法 本设计为前瞻性治疗前、后自身对照临床研究。治疗前所有GO患者均行SRS显像，次日即给予激素治疗，1mo后随访并再次SRS显像。治疗前、后均进行双侧眼眶O/OC比值及眼病指数（OI）的评价以及它们之间的相关性分析。治疗后OI下降≥2分，或突眼度降低≥2mm，或复视减轻或消失则判为治疗有效，否则无效。在激素治疗前后，对GO病例进行仔细的眼病指数（OI）[5]或临床活动度评价（CAS）[6]。疾病的严重程度根据以下7个参数进行评价：软组织改变（眶周水肿、结膜充血、渗出），突眼，斜视，眼外肌活动度受损，复视，角膜及视神经病变。所有GO患者均接受强的松治疗（30mg/d，分3次服用，整个疗程为1mo）。进入研究前，所有患者均排除了糖尿病（标准口服糖耐量实验）及消化系统溃疡（病史及大便潜血试验）。整个治疗过程中，严密观察患者血糖及肝功等各项生化指标。Octretide（OCT）购自瑞典Sandoz公司，99Mo-99mTc发生器（凝胶型，Na99TcmO4放化纯＞98%）由四川成都中核高通同位素股份有限公司提供。99mTc-OCT制备采用直接标记法（具体方法及质量控制见另文发表），纸层析法测定标记物的放射化学纯度，本研究中所用99mTc-OCT经无菌、无热源实验均阴性，放化纯大于95％。显像仪器为GE公司Hawkeye双探头SPECT，探头配置低能高分辨准直器，能峰140keV，窗宽±20％，矩阵128×128，放大系数1。给予受检者口服400mg过氯酸钾以封闭甲状腺及脑室脉络丛，40min后静脉注射99m Tc-OCT 740kBq（20mCi），4h后进行头部SPECT＋CT断层及左、右侧位平面显像。断层显像探头旋转360°，40s/5.6°/帧，共采集64帧，采用滤波反投影法重建头部横断、冠状与矢状断层图像。平面显像以预置计数500k方式进行采集。采用双盲法由经验丰富的两位核医学医师分别对平面与断层图像进行定性判读和半定量分析。定性判断标准：双侧眼眶的放射性明显高于头颈部其余部位的放射性。半定量分析：应用感兴趣区（ROI）技术，在横断面选择眼眶显像最佳的一帧图像，分别绘出双侧眼眶（O）及同侧枕骨区（OC）相同大小的ROI，测定每个ROI的放射性计数，并计算O/OC比值。

　　统计学分析：测定数据均以 表示。应用SPSS 11.0统计软件，对GO患者激素治疗前、后O/OC放射性摄取比值进行配对 t检验，对GO患者治疗前、后与对照组的O/OC摄取比值行t检验，同时对GO患者O/OC摄取比值与治疗前后OI值进行Spearman秩相关分析。

　　2结果

　　99mTc-OCT的标记率及放射化学纯度均大于95%，室温放置6h，放化纯无明显下降，受检者无不良反应。正常对照组99mTc-OCT显像：颅内大小脑半球和双侧眼眶未见明显放射性浓聚，基本上显示为“冷区”，O/OC比值为1.16±0.04。GO组99mTc-OCT显像15例突眼患者中，12例为活动期患者，眼眶对99mTc-OCT有高度的摄取，治疗前O/OC比值为1.64±0.13，显著高于治疗后O/OC比值1.21±0.09（P <0.05），并显著高于正常对照组O/OC比值1.16±0.04（P <0.05）；治疗后双眼眶放射性较治疗前明显减少（图1，2），对照组比较差别无显著性（P ＞0.05）。3例为非活动期患者，激素治疗前、后眼眶均对99mTc-OCT无明显摄取，治疗前O/OC比值为1.15±0.06，治疗后O/OC比值为1.13±0.07，均与正常对照组无显著差异（P ＞0.05）。活动期患者治疗前OI值为15.29±2.40，显著高于治疗后10.88±1.99（P <0.05）；非活动期患者治疗前OI值为12.5±2.26,与治疗后OI值12.0±1.79无显著差异(P ＞0.05)。活动期GO患者激素治疗有效率为87.5％，GO患者O/OC比值与治疗前后OI值相关(r =0.83, P < 0.05),3例非活动期患者激素治疗均未见效。在整个激素治疗过程中,除2例体重有轻度增加外,其余患者均无任何明显副作用。

　　3讨论

　　Graves眼病是一种临床上较顽固而且棘手的病症，迄今尚无特效药物能迅速有效地控制它[7]。由于免疫抑制治疗对GO患者的早期（活动期）有效，而晚期（非活动期）患者属外科手术（例如：眼眶减压术、眼肌/眼睑纠正术）的适应证，故GO患者正确的临床分期对于其选择合适的治疗方案具有决定性的作用。但仅仅通过临床检查，眼病指数以及其它影像检查，常常不能区分GO处于活动期或非活动期。有资料显示，活动期GO眼眶组织内淋巴细胞高表达生长抑素受体（SSTR），用皮质激素抑制治疗能有效地减轻患者眼眶水肿，改善眼部症状。故用放射性核素标记OCT行生长抑素受体显像（SRS）作为选择治疗适应证或预测疗效的方法已受到临床关注。Kahaly等[8]报告，GO患者iv 111In-OCT 4及24h后分别进行眼眶显像，临床活动期GO患者的眼眶摄取显像剂明显高于非活动期及对照患者。Postema等[9]报告：GO患者的临床活动度评分与注射111In--OCT 5h后的眼眶摄取率（半定量测定法）相关。我们应用99mTc-OCT来进行SRS，发现12例活动期GO患者眼眶对99mTc-OCT有高度摄取，双眼O/OC比值显著高于正常对照组；治疗后双眼眶放射性较治疗前明显减少，O/OC比值与正常对照无明显差异；激素治疗有效率为87.5％，而对于非活动期GO患者双眼O/OC放射性比值在治疗前、后及其与对照组无明显差异。同时我们也发现GO患者O/OC比值与治疗前后OI值相关。以上结果说明GO患者99mTc-OCT O/OC摄取比值在预测激素治疗效果方面是一个值得重视的半定量方法。其原因可能是由于在活动期存在非活动期缺乏的激活淋巴细胞。眼眶对99mTc-OCT的摄取可以看作是对SS受体密度的可视化反映，或者说主要是对活化淋巴细胞数量的反映。本研究的结果表明SRS能够预测GO患者对激素治疗的反应，同时评价激素治疗的有效性。

　　Kasinz等[10]用99mTc-HYNIC-OCT对GO患者进行显像，并采用了SPECT与CT图像融合技术，解决了核医学显像解剖结构显示不清晰的问题，这是一个非常有益于结果判定的的工作。本研究采用Hawkeye双探头SPECT仪对GO患者眼眶进行SPECT加CT图像融合技术显像，在国内尚未见相关报道。既往GO治疗研究提示长期口服强的松不良反应较多，只有9％的患者未发生不良反应，而且，它对突眼改善作用不显著[11]。本研究发现强的松疗法对眼球突出亦有较好疗效，其不良反应不多且轻，是一个较好的治疗方案。

　　【参考文献】

　　1 Jacobson DH, Gorman CA. Endocrine ophthalmopathy: current ideas concerning etiology, pathogenesis and treatment. Endocr Rev ,1984;5:200-220

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　　3 Burch HB, Wartofsky L.Graves' ophthalmopathy: current concepts regarding pathogenesis and management. Endocrine Review ,1993;14:747-793

　　4 Marcocci C, Marino M, Rocchi R. Novel aspects of immunosuppressive and radiotherapy management of Graves' ophthalmopathy. J Endocrinol Invest ,2004;27:272-280

　　5 崔炯,王中心,杨芳.血清白介素6及其可溶性受体水平与Graves’眼病活动性.中华内分泌代谢杂志,2004;20:244-245

　　6 王坚,王扬天,邵加庆. Graves’眼病部分免疫抑制剂疗效探讨.中华内科杂志,2004;43:125-127

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　　8 Kahaly G, Diaz M, Hahn K, Beyer J, Bockisch A. Indium-111-pentetreotide scintigraphy in Graves' ophthalmopathy. J Nucl Med ,1995;36:550-554

　　9 Postema PTE, Krenning EP, Wijngaarde R, Kooy PPM, Oei HY, ven den Bosch WAl. [111In-DTPA-d-phe1]-octreotide scintigraphy in thyroidal and orbital Graves' disease: a parameter for disease activity? J Clin Endocrinol Metab ,1994;79:1845-1851

　　10 Kainz H, Bale R, Donnemiller E. Image fussion analysis of 99mTc-HYNIC-OCT scintigraphy and CT/MRI in patients with thyroid-associated ophthalmopathy: the importance of eht lacrimal gland. Eur J Nucl Med ,2003;30:1155-1159

　　11 Wiesinga WM, Prummel MF. An evidence-based approach to the treatment of Graves’ ophthalmopathy. Edocrinol Metab Clin North Am ,2000;29:297-319

　　基金项目：中国国家自然科学基金资助项目（No.30570526， 30270414）；全军医药卫生科研基金资助项目（No.01MB120）