【摘要】 氧化应激是视网膜损伤过程中的重要机制之一。国内外学者对自由基引发的视网膜的氧化损伤已经进行了大量研究，这对于进一步进行视网膜疾病的防治和抗氧化剂临床有效性的研究有重要意义。
【关键词】 氧化应激，视网膜损伤;作用
氧化应激是指机体内氧自由基的产生与清除失衡，导致活性氧在体内堆积产生毒性，引起多不饱和脂肪酸的脂质过氧化（lipid peroxidation, LPO）反应，从而导致组织损伤的过程。活性氧是与氧化应激密切相关的自由基,包括超氧阴离子(·O2)、羟自由基(·OH)、过氧化氢(H2O2)等。LPO反应是典型的活性氧参与的自由基链式反应，它是指由氧自由基引发脂质发生过氧化反应从而改变生物膜结构和功能的过程。氧化应激在视网膜损伤中的作用已被不少学者认同，我们着重就这方面进行综述。视细胞外节是体内含长链不饱和脂肪酸最高的组织，这些不饱和脂肪酸具有易受自由基攻击的亚甲基结构，易与·OH发生LPO反应。LPO反应的中间产物与最终分解产物是丙二醛(MDA)，MDA可以与膜上的酶或受体结合，改变膜的结构，造成膜的运输过程紊乱[1]，引起细胞水肿，影响血管通透性，促使炎症反应。引起视网膜氧化应激的常见原因有：(1)光分解；(2)氧过多；(3)缺血再灌流；(4)微波辐射；(5) 炎症；(6)某些药物和化学毒物；(7)视网膜脱离和增殖性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreoretinopathy, PVR)；(8)糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）；(9)玻璃体积血和玻璃体内铁异物等。
1光分解
早在1966年，Noell等[2]报道，一定量的光，即使低于热损伤的阈值，仍可引起实验小鼠的视网膜损伤。Long等[3]报道了术中显微镜的光源所致的双侧黄斑区光损伤。Egorova等[4]用多甲基丙烯酸甲脂和硅酮制成的晶状体(该晶状体选择通过短波可见光和长波光谱区)植入鼠眼，实验结果表明光照1wk视网膜电图（ERG）的“a和b”波被抑制，视网膜色素上皮和感光层细胞可见超微结构损害。视网膜光损伤的成因至少包括如下3个方面[5]：热损伤、机械损伤和光化学损伤。多数学者认为，光化学损伤起着相当重要的作用，而机械损伤作用较小，光的热效应在自然光环境中多不致引起不可逆的视网膜损伤[6]。目前认为，活性氧是视网膜光损伤的递质之一。研究发现：可见光可导致LPO反应产物MDA含量及SOD活性的变化[7]，且可见光强度愈大视网膜中自由基含量愈高，MDA含量增高而SOD活性降低，充分证明光照后发生LPO反应，其后果即为氧化应激，表现为细胞水肿，线粒体肿胀，内质网扩张和质膜、细胞器膜及核膜的断裂，最后细胞坏死崩解。
2氧过多
越来越多的研究发现,吸氧相关的病理过程中存在自由基导致的氧化应激[8]，成为重要的发病机制之一。Terry[9]于1942年首先发现氧疗的早产婴儿有视网膜血管的发育异常。Petersen等[10]认识到吸氧导致超氧自由基的增多可能是此病的重要原因。Li等[11]用大白鼠作光损伤实验时发现，若同时用950mL/L以上高张氧吸入，可加重视网膜损害。这种损害可被维生素C防止或减轻。徐洪斌等[12]对新生大鼠的实验研究表明，在高氧分压下，新生鼠视网膜MDA明显升高，说明出现了严重的氧化应激；SOD水平显著下降，使氧自由基对视网膜的损伤进一步加重。同时视网膜血管变细、闭塞，说明血管内皮细胞也受到了过氧化损伤。
3视网膜缺血再灌流
缺血再灌注可使细胞内Ca2+水平增高，激发LPO反应，导致生物膜的氧化应激[13]。赵桂秋等[14]证明，活性氧自由基的产生及其引发的LPO反应是缺血后开始的，MDA在再灌注后逐步增加，72h后达高峰。视网膜的抗氧化系统不能将短时期所产生的大量自由基彻底清除，致使细胞膜及不饱和脂肪酸严重破坏，同时自由基导致的水肿与过氧化物的含量呈正相关[15]。正是自由基造成生物膜损伤，特别是线粒体肿胀可致酶活性降低，氧化磷酸化受到抑制，能量产生障碍，甚至引起细胞死亡。
4视网膜的微波辐射
视网膜对微波损害具有敏感性。光感受细胞内段富含线粒体，对氧的需求很大，光感受细胞外段处于高张氧环境，在微波作用下可能使盘膜、线粒体膜等发生LPO反应，造成氧化应激。研究表明[16]，超声乳化术中超声波可引起SOD活性降低及LPO反应水平升高，因此超声波对兔视网膜可造成氧化应激。
5视网膜炎症
Rao等[17]对实验性色素膜炎的研究表明，色素膜炎时有大量多核白细胞浸入色素膜和视网膜，视网膜可见灶状坏死，且LPO反应产物明显升高。这些病理和生化改变可被SOD，CAT以及二甲硫脲所减轻和抑制。Marak等[18]和Rao等[19]的研究也表明，SOD，CAT对视网膜的炎症反应有抑制作用，说明在炎症过程中存在氧化应激。
6某些药物和化学毒物损伤
氧化应激被认为是化学物中毒的重要机制之一。CS2是重要的致LPO反应毒物，可通过引起LPO反应从而损伤视网膜的膜脂质[20]。已有实验证实，视网膜色素上皮细胞中含有丰富的过氧化物酶小体，能保护盘膜脂类的正常代谢，对过氧化物进行解毒[21]。研究认为[22]CS2毒性使色素上皮细胞的微绒毛结构破坏，也就使其解毒功能受到影响。电镜观察染毒兔视网膜变性改变可能系CS2毒性引起的LPO反应所致，亦可能系视网膜抗氧化保护能力下降所致。此时，利用外源性抗氧化酶类药物将保护视网膜免受自由基的损伤。
7视网膜脱离和增殖性玻璃体视网膜病变
视网膜脱离的发生与视网膜变性及玻璃体液化变性脱离牵引关系密切，而视网膜变性与氧化应激中LPO反应相关[23]，另外视网膜脱离后，血液中及玻璃体内也存在较强的LPO反应，这种反应与PVR形成有密切关系[24]。朱晓华等[25]实验结果表明：视网膜下液中LPO反应产物含量与PVR呈线性正相关(r=0.78)，与病程呈非线性正相关(r=0.45)。视网膜的退行性变，视网膜脱离后视网膜外层营养供应中断，组织缺氧，活性氧自由基大量释放，以及继发性的抗过氧化功能减低，可能导致LPO反应的毒性作用占优势，使脱离的视网膜发生氧化应激。因此，在临床上除了使视网膜早期复位外，从外界供给抗氧化剂也是对抗氧化应激的方法之一。
8糖尿病视网膜病变
氧化应激学说是DR的发病机制之一[26]。体内的自由基来源于葡萄糖的自动氧化、环氧化酶催化的中间产物、线粒体产物。研究发现[27]，DR患者血清LPO水平升高, 随着DR程度加重升高更明显，提示DR体内氧自由基损伤严重。但Sharpe等[28]在测定高糖条件下视网膜周细胞和主动脉平滑肌细胞对氧化应激的反应时发现,周细胞内除还原型谷胱甘肽下降外,未发现MDA升高及相应抗氧化酶表达的上调,但这并不能排除氧化应激的存在。研究发现，暴露于氧化修饰低密度脂蛋白可使内皮细胞减少41%，使周细胞减少25%，应用α生育酚、SOD可对处于氧化应激环境中的内皮细胞及周细胞起保护作用,这提示氧化应激在DR的发病中起一定作用[29]。
9玻璃体积血和玻璃体内铁、铜异物
玻璃体积血时，铁离子可诱发视网膜组织的LPO反应，造成盘膜、线粒体和内质网膜等的损伤[30，31]。在动物玻璃体内植入铁钉时，视网膜的LPO反应水平也明显升高[32]。铁是一种氧化还原剂，其损害一方面通过引发Fenton反应产生·OH起动LPO反应，另一方面铁离子过多可明显抑制视网膜抗氧化酶(SOD和GSHP)，影响自由基的清除。除上述之外，老年性黄斑变性等疾病中亦存在活性氧引起的视网膜色素上皮细胞的氧化应激[33，34]。视神经原发损伤后的继发损伤也和氧化应激有关[35]。
总之，视网膜疾病与自由基引发的氧化应激密切相关。氧化应激是导致视网膜功能损害的机制之一。据此可推断, 对以上疾病除常规治疗外, 应用自由基清除剂、抗氧化剂，可能对视网膜有一定程度的保护作用，有助于视功能的恢复。
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7王雨生,严密.可见光对原代培养人视网膜色素上皮细胞的光化学损伤.中华眼底病杂志 1996;12(3)：174176
8 Rao NA, Wu GS. Oxygen free radicals and retinopathy of prematurity. Br J Ophthalmol 1996;80(5):387
9 Terry TL. Extreme prematurity and fibroplastic overgrowth of persistent vascular sheath behind each crystalline lens. Am J Ophthalmol 1942;25:203209
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