【摘要】 视网膜母细胞瘤（retinoblastoma,RB）是儿童最常见的眼内恶性肿瘤，预后较差，严重影响患儿视力甚至危及生命。临床表现主要为白瞳症，发病机制普遍认为是Rb基因的二次突变。治疗RB需按个体化的原则，并结合其病理分期。国内外就该病的治疗，包括眼球摘除术、放射疗法、化学疗法、药物疗法、激光光凝疗法、光动力疗法、温热疗法、冷冻疗法、基因疗法等已取得了一定的进展，本文现综述如下。
【关键词】 视网膜母细胞瘤；治疗；进展
RB是儿童期最普通的原发恶性眼内肿瘤，发病率接近1/20000，男女患病率均等，诊断平均年龄：双侧肿瘤为12mo，单侧肿瘤为24mo，5岁后发病少见。临床表现为白瞳症、斜视、眼红、流泪、角膜混浊、前房出血、虹膜变色、眼部炎症、青光眼等。眼部超声，X线，CT，MRI等可辅助诊断。发病机制普遍认为是Rb基因的二次突变。治疗RB需按个体化的原则，并结合RB的病理分期。国内外就该病的治疗，包括眼球摘除术、放射疗法、化学疗法、药物疗法、激光光凝疗法、光动力疗法、温热疗法、冷冻疗法、基因疗法等已取得了一定的进展。
1眼球摘除术
将整个眼球连同肿瘤一起摘除，是过去治疗RB最广泛使用的方法。术中应避免眼球穿破，尽可能切去较长段的视神经，减少肿瘤的残留。双眼RB患者较严重的患眼可能被摘除，对侧眼尽量用保守方法治疗。如发生全身转移，需给予放疗、化疗辅佐治疗。术后为避免眼眶凹陷、上睑下垂、眼眶骨骼和软组织发育不良，需尽早应用眶内植入物和及时配戴义眼,刺激眼眶生长。适应证：单侧大肿瘤（大于眼内容积50％），肿瘤侵袭引起严重眼病，其他治疗无效的肿瘤[1]。
2放射疗法
利用高能量X或其它类型射线来杀灭肿瘤的治疗方法。RB对放疗极其敏感，放疗对其有很好的疗效。（1）外照射疗法（EBRT）：是较为传统的放射疗法，对RB的控制率高，但副作用大。总剂量从42 Gy～46Gy，通常分次治疗，疗程在4～5wk。适应证：邻近视乳头或黄斑的肿瘤，直径>15mm的肿瘤，多个肿瘤，玻璃体种植的肿瘤，扩散至眼眶的肿瘤，双侧进展期肿瘤，初步局部治疗或化疗无效的肿瘤，<12mo的患者。副作用：白内障、玻璃体出血、放射性视网膜病、全视网膜血管闭塞、视神经损害、颜面部颞骨发育不全，易患继发性恶性肿瘤（尤其是1岁以内的患儿及遗传性患者）[2]。（2）趋实体放射疗法：一种新型的放疗技术，利用直线加速器配合角度旋转，对肿瘤释放高剂量射线。Sahgal等[3]发现分次趋实体的放射疗法，用于治疗邻近视乳头或黄斑的RB，能较好的控制肿瘤的发展。Higgins等[4]进行类似治疗，发现对小儿的骨生长抑制等并发症明显减少。（3）渊强放射疗法（IMRT）：又称强度调控放射疗法，是一种三维立体放射疗法，用计算机制作肿瘤大小和形状的图片，以不同强度的窄放射线从不同角度对准肿瘤，能减少对肿瘤附近正常组织的伤害。Reisner等[5]发现IMRT用于治疗到达视网膜锯齿缘或玻璃体种植的肿瘤，在维持治疗剂量的同时，能最大程度的降低对眼眶和泪腺的辐射剂量。（4）正电子束及质子束放射疗法：利用不同于X射线的高能量放射线，相比传统的EBRT能减少长期副作用[6]。（5）近距离放射疗法（巩膜敷贴放射疗法）：指把含有放射性同位素（125I，106Ru，198Au等）的小板放在靠近肿瘤基底部的巩膜处，释放4000～4500 cGy的剂量，在2～4d的时间内，经巩膜到达肿瘤的顶部。相对于EBRT具有周期短、对眼眶内正常组织损害小、对患儿颜面部发育影响小、不易引起继发性肿瘤的优点。适应证：基底部<16mm、厚度<8mm的肿瘤，化疗、局部治疗无效的肿瘤。禁忌证：较大的肿瘤，累及黄斑部的肿瘤。副作用：白内障、放射性视网膜病、视神经病等[7]。
3化学疗法（化学减容术）
通过全身或局部给药以减少肿瘤的容积，并联合局部治疗（温热疗法、冷冻疗法、激光光凝疗法等），是近年来国际上首选的保守治疗方案。化疗药物包括：碳铂、长春新碱、鬼臼乙叉甙等，环孢霉素A作为克服耐药性的辅助用药。适应证：双侧肿瘤，仅靠局部治疗不能控制的肿瘤，发生转移的肿瘤。对于眼外期和全身转移期的RB, 化疗常与手术治疗、EBRT联合应用。对于全身转移期的RB,可行联合自体干细胞移植的大剂量化疗。副作用：骨髓抑制及其引起的侵袭性细菌感染，耳毒性、肾毒性少见，仍有潜在的风险患继发性肿瘤[8]。
4药物疗法
包括抗肿瘤药物和促凋亡药物等，目前仍处于试验阶段，有望用于临床治疗RB。（1）苯丙氨酸氮芥：细胞周期非特异性抗肿瘤药物，Abramson等[9]就10例RB患儿进行I/II期临床试验，在麻醉和抗凝的状态下，经股动脉插入微导管，向眼动脉内给予苯丙氨酸氮芥，结果肿瘤发生显著的退化，患儿视力得以稳定或改善。（2）硼替佐米：蛋白酶体抑制剂，是一种新型的抗肿瘤剂，已被美国食品与药品管理局（FDA）批准用于治疗多发性骨髓瘤。Poulaki等[10]，将硼替佐米用于活体外的人RB细胞系，能诱发应激反应和触发细胞凋亡。（3）曲美沙特：抗叶酸剂，Gorlick等[11]对26例新鲜RB标本进行活体外试验，发现曲美沙特能抑制RB细胞的生长。（4）精氨酸脱亚氨酸（ADI）：RB细胞中存在精氨基琥珀酸合成酶(ASS)的表达，ADI通过脱离精氨酸能有效的抑制RB细胞的增殖及诱导其死亡[12,13]。（5）托泊替康：抗肿瘤药物，已被FDA批准用于治疗卵巢癌、小细胞肺癌、宫颈癌等，Tsui等[14]给予RB鼠模型结膜下注射托泊替康血纤维蛋白粘合剂，治疗3wk后，相比对照组，肿瘤大小显著减小。（6）N4羟苯基维胺酯(4HPR)：维甲酸的一种衍生物，Venè等[15]发现4HPR通过激活溶酶体介导的细胞死亡途径，可抑制鼠RB模型肿瘤细胞的生长，及破坏活体外RB细胞系Y79的肿瘤细胞。（7）2脱氧D葡萄糖（2DG）：糖酵解抑制剂。Boutrid等[16]给予RB鼠模型眼周注射碳铂和2DG，经5次/wk持续3wk的注射后，发现肿瘤大小显著减小。2DG作为化疗佐剂在进展期RB可增强化疗效应。（8）β拉帕醌、紫杉醇、白藜芦醇、苦参碱、柴胡皂甙D等：为自然界植物提取的化合物，近年来研究发现，它们均可抑制RB细胞增殖，诱导细胞凋亡[17]。
5激光光凝疗法
依靠氩、氙、Nd∶YAG激光器、二极管激光器等释放短时间、大量小光斑的激光将肿瘤的血液供给凝固，使肿瘤组织快速变性，即刻坏死。治疗方式包括经瞳孔和经巩膜的激光光凝。常与放疗、冷冻疗法结合治疗。适应证：眼后段直径<4.5mm、仅限于视网膜并且无玻璃体种植的肿瘤，每月需治疗2～3次。副作用：视网膜血管闭塞、视网膜前纤维增生、视网膜牵拉、视网膜脱离、肿瘤复发等[18]。
6光动力疗法
指静脉内注入光敏剂，选择性潴留在恶性肿瘤病灶内,在特定波长的低能量激光照射下,光敏剂吸收光而活化,形成单态氧和其他有毒的原子团,在被激光照射的肿瘤部位产生光化学毒性效应,导致靶组织损伤,达到治疗目的。Schmidt等发现RB的细胞膜上可表达低密度脂蛋白LDL，而该蛋白是光敏剂的载体，可以和血卟啉类物质结合，在激光照射后可以引起肿瘤细胞的生长下降80%。RuizGalindo等[19]发现，将原卟啉IX作为一种天然的光敏剂，结合光动力疗法，用于活体外的人RB细胞系，相比对照组，肿瘤容积明显缩小。
7温热疗法
运用红外线、激光束、超声波、微波等形式将热能直接作用于肿瘤。目标温度在45～60℃之间，低于可凝固的阈值，以使视网膜血管不被凝固，常与化疗、放疗联合治疗。适应证：直径<3mm且没有玻璃体及视网膜下种植的小肿瘤，邻近视乳头或黄斑区的肿瘤。并发症：视网膜血管闭塞，视网膜前纤维增生，视网膜脱离，肿瘤复发等。经瞳孔温热疗法（TTT）：运用半导体激光的长时间、大光斑的近红外光照射，通过透镜，经瞳孔将热能输送到肿瘤组织，使温度升高至45～60℃，引起肿瘤组织慢速变性，数小时或数天后，才发展为肿瘤坏死，并使坏死深度远大于传统激光光凝[20]。
8冷冻疗法
通过冷冻器使肿瘤组织迅速冻结，引起肿瘤血管内皮组织损伤，导致继发性血栓形成和肿瘤组织梗死，常作为化疗、放疗、激光治疗的辅助治疗。适应证：眼前段无玻璃体种植的小肿瘤，复发的小肿瘤。典型方案是：每期治疗3次，每月1或2期。副作用：暂时性结膜水肿、眼葡萄膜炎、玻璃体出血、局限性浆液性视网膜脱离、视网膜断裂、脉络膜脱离等。
9基因疗法
由于放疗和化疗的诱变效应可能增加继发肿瘤形成的风险，因此以基因为靶点的治疗可能是今后RB更安全的治疗选择。（1）自杀基因治疗：指将特殊的药物酶基因导入肿瘤细胞，该基因编码的酶将无毒性的药物前体代谢为毒性产物，干扰肿瘤DNA的合成，从而引起肿瘤细胞的自杀效应。这类基因还有旁观者效应，即不仅杀灭已转染的肿瘤细胞，还可引起邻近未转染的肿瘤细胞死亡。目前，单纯疱疹病毒胸苷激酶/丙氧鸟苷系统(HSVTK/GCV)是研究最为深入、最具有应用前景的自杀基因治疗系统，现已广泛用于多种恶性肿瘤的治疗。研究表明，利用腺病毒载体传递HSVTK基因，结合更昔洛韦，治疗RB，具有持久的临床效应[21]。（2）抑癌基因治疗：指向RB细胞中导入抑癌基因，如Rb基因、P21WAFl／CIPl基因、P53基因等，替代突变的抑癌基因或补充缺失的抑癌基因，抑制肿瘤的生长。(3)抗血管生成基因治疗：指向肿瘤导入血管生成调节因子基因，通过改变肿瘤血管诱导因子和抑制因子之间的平衡来达到治疗肿瘤的目的。血管内皮生长因子(VEGF)是比较理想的靶分子。Jia等[22]给予人RB细胞系稳定转染VEGF定向干扰RNA的表达质粒，发现可抑制血管发生和肿瘤生长。Wang等将编码可溶性血管内皮细胞膜受体sFlk21和ExTek的表达质粒导入鼠RB模型[23],能分别竞争性阻断VEGF和血管生成素与血管内皮细胞表面Flk21和Tie22的结合，可抑制血管发生和肿瘤生长。（4）溶瘤病毒基因治疗：指向肿瘤导入对正常人类细胞无毒的溶瘤性病毒：脑心肌炎病毒变异型E（EMCE）[24]、微小RNA病毒SVV001[25]、单纯疱疹病毒(HSV)突变株等，使其发挥溶瘤细胞的效应，杀灭RB细胞。（5）促凋亡基因治疗：通过诱导肿瘤细胞的凋亡途径，抑制肿瘤的生长。Elison等[26]将Nutlin 3A（小分子HDM2抑制剂）用于人RB细胞系，发现P53增多，RB细胞死亡。Nutlin 3A可能以剂量依赖、非遗传毒性的方式诱导P53介导的凋亡。
总之，目前治疗RB已不仅限于挽救生命和保住眼球，还应尽可能挽救有效视力。临床治疗应做到早发现、早诊断、早治疗，综合情况, 制定个体化的治疗方案。尽量避免眼球摘除术和EBRT，减少患继发性肿瘤的可能性，降低长期的副作用。化疗联合局部治疗是目前国际上的首选治疗，其他抗肿瘤药物的应用及基因疗法为RB治疗开辟了新的途径，但仍需大量的研究与探索。
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