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3讨论
角膜新生血管（CNV）是角膜炎症与排斥反应较严重的并发症。很多研究发现，多种血管形成促进因子和抑制因子的表达调控在CNV的形成过程中发挥着重要作用。VEGF是一个特异性作用于血管内皮细胞的生长因子，在CNV的形成中发挥着中心作用[3,4]。角膜创伤的炎性刺激使得VEGF表达上调并与其特异性受体结合启动VEGF/VEGFR信号传导通路，通过细胞内Ca2+ 浓度急骤升高以及使胞内第二信使 IP3增加而实现其生物学效应，如内皮细胞增殖、血管通透性增加等，从而促进血管新生。通过阻断或者抑制VEGF的作用，可以有效的防止或减少新生血管的产生[5,6]。TGFβ1是一种多效性细胞因子，在调控细胞分化和增殖中起着重要作用，近年来在新生血管方面的研究显示TGFβ1能够趋化血管内皮细胞或使内皮细胞分化，刺激血管发生[7]，也有研究表明TGFβ1的这种作用是通过上调VEGF的表达而间接促进血管生成的[8]。
图2大鼠角膜碱烧伤后 VEGF表达(SABC×400)（略）
A：4d对照组 B：7d对照组 C：4d治疗组 D：7d治疗组
图3大鼠角膜碱烧伤后4d TGFβ1表达(SABC×400)（略）
A：对照组B：治疗组
图4VEGF mRNA在角膜组织中的表达（略）
M：Marker；1～4：对照组1，4，7，14d； 5～8：治疗组1，4，7，14d
洛伐他汀属于他汀类药，为羟甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶抑制剂。目前普遍用于高胆固醇血症等心血管疾病的治疗。由于该药能阻断羟甲基戊酸的生化途径中泛酸、多菇醇、法尼脂等的代谢，近年来在抗肿瘤细胞增殖及抗新生血管方面有广泛研究。而该药抑制角膜新生血管的研究，尚未在国内外有所报道。本实验结果显示，洛伐他汀对角膜新生血管有明显的抑制作用。一方面，洛伐他汀能够下调VEGF的表达来抑制它所产生的一系列生物学效应，根据我们实验的免疫组化染色和RTPCR检测结果，治疗组大鼠角膜VEGF的表达明显低于对照组。治疗组中洛伐他汀对新生血管的抑制在宏观水平、蛋白水平均有体现。有实验研究证实一定剂量的洛伐他汀可以显著降低VEGF的表达水平[9]，而本实验中洛伐他汀对角膜新生血管的抑制有可能是通过减少VEGF抗原的表达，从而阻断VEGF/VEGFR信号传导通路，最终抑制内皮祖细胞的生长、黏附、迁移和分化来实现的。另一方面，有研究者在转录水平上观察到洛伐他汀对TGFβ1基因启动子的活性有明显抑制[10,11]，而在本实验中TGFβ1的免疫组化染色结果显示其表达确有减少，这表明，洛伐他汀对治疗组大鼠的角膜中TGFβ1的表达进行了调控，从而抑制血管发生。还有一些研究表明他汀类药物具有抗炎、抗氧化作用[12]，而在角膜碱烧伤模型的病理过程中，洛伐他汀是否通过抑制一些炎症因子的合成释放和减少氧自由基的损伤来参与对新生血管的抑制，尚需要进一步的研究。
通过本次实验观察，洛伐他汀对角膜新生血管形成过程中VEGF表达具有明显抑制作用，也可能通过抑制TGFβ1的活性干预VEGF的表达来达到目的。由此次实验，我们证实洛伐他汀可以抑制角膜新生血管，为CNV的治疗提供一种新的思路。
【参考文献】
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9 Feleszko W, Bakowiec EZ, Sieberth E, et al. Lovastatin and tumor necrosis factoralpha exhibit potentiated antitumor effects against Harastransformed murine tumor via inhibition of tumorinduced angiogenesis. Int J Cancer1999;81(4):560567
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11杨洋,周善璧.转化生长因子β1在角膜移植术后的免疫抑制作用.国际眼科杂志 2006;6(4):851853
12 Yildirir A, Müderrisoglu H. Nonlipid effects of statins: emerging new indications. Curr Vasc Pharmacol2004;2(4):309318 上一页 [1] [2] |
