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脑组织c-fos的表达和急性高眼压诱导的视网膜缺血再灌注损伤研究进展

http://www.cnophol.com 2009-10-29 11:07:22 中华眼科在线

  作者:高云仙 甘子明

  [关键词] 视网膜;缺血再灌注;脑;c-fos  
      
  青光眼时眼压升高能造成视网膜缺血性损害,而在视觉传导通路中,如果一组神经元受到损害,那么在其通路远端的承担相同功能的神经元也会出现退行性改变。在这种损害过程中,c-fos的作用愈来愈受到关注。正常情况下,c-fos与细胞的生长分化繁殖密切相关。病理情况下,早期认为它的出现与神经细胞的自我修复有关,但近年的研究表明,它与脑组织继发损害的关系十分密切。
    
  1 c-fos在脑组织的表达
    
  1.1 c-fos分子和检测
    
  c-fos是一种癌基因,包括神经元在内的绝大多数正常细胞中有低水平的表达,其表达产物是细胞核的磷酸蛋白(Fos蛋白),后者形成DNA结合蛋白复合物并通过选择性的启动子刺激转录。细胞在受到各种刺激后c-fos迅速表达,表达产物维持时间短暂,故称早期快反应基因(immediate early genes,IEGS)。

  利用c-fos癌基因探针或该基因表达产物Fos蛋白的抗体孵育切片,然后用原位杂交组化法或免疫组化法就可以检测c-fos癌基因的表达。该方法自建立以来,发展极为迅速,实验周期短,且能够将所刺激的某一功能系多级神经元依次显示出来。

  1.2 c-fos在脑内的分布特征
    
  中枢神经系统内c-fos表达因刺激不同而存在差异。应急诱导的表达多见于室旁核(PVN)背、腹侧富含CRF和ACTH神经元的小细胞区[1] ,也可发生在隔区、孤束核等部位。脱水诱发的c-fos则主要存在于PVN侧区与渗透压变化相关的大细胞区。高渗透压改变所致的c-fos主要密集于室周核与穹隆下器官[1] 。Hsu观察大鼠局部脑缺血可导致明显而短暂的c-fos等表达增强[2] ,于再灌注30~90min达高峰,4h后减少。电刺激大鼠的后肢运动.感觉皮质后,丘脑、桥脑核、苍白球和小脑等均出现显著的局限性c-fos免疫阳性标记。

  1.3 c-fos脑内表达的调控机制
    
  大量实验显示Glu-NMDA受体激活是中枢神经系统(CNS)IEG表达的关键因素,而受体活化引起的细胞内Ca
2+ 和蛋白激酶C(PKC)第二信使系统是IEGs表达的必要条件。
   
  1.3.1 Glu-NMDA受体系统  Murphy等认为Glu受体活化是刺激CNS c-fos基因表达的主要途径[3] 。应用NMDA受体拮抗剂能明显减少c-fos和c-jun的表达。脑缺血与脑损伤对神经细胞IEGs的诱导均与Glu的释放和NMDA受体激活密切相关。Glu释放激活神经细胞NMDA受体,使受体活化而介导IEGs表达。

  1.3.2 Ca2+ 与PKC系统  体外研究发现,在细胞外存在Ca2+ 的情况下,钙通道激动剂Bayk8644可诱导c-fos表达,而钙通道拮抗剂抑制c-fos表达。PKC抑制剂H―7和Staurosporine部分取消c-fos mRNA表达[3] ,提示细胞内Ca2+ 是调控IEGs表达的另一主要因素。NMDA促使c-fos mRNA的表达作用与增强磷脂酰肌醇的降解、PKC激活及钙通道开放有关。细胞内Ca2+ 增加,Ca2+ 与钙调素结合,激活Ca2+ 钙调素依赖的蛋白激酶II(CaMkII),CaMkII进入核内,激活CAMP应答元件结合蛋白(CREB)的转录激活活性,激活c-fos等IEGs表达
[4] 。
    
  2 视网膜缺血再灌注损伤
    
  Geyer观察到鼠眼压升高能造成缺血损害,主要受累组织视网膜内丛状层将减少90%,神经节细胞数量减少80%,研究结果提示NO与视网膜损伤有关。Hangi认为,缺血后再灌注时激活的巨噬细胞和中性粒细胞含有iNOS,它们能产生大量的NO,可能导致进一步的毒性自由基形成,从而造成视网膜再灌注损伤。

  以往认为,高眼压会引起视神经损害及视野缺损。近年来,人们对急性高眼压诱导的视网膜缺血再灌注损伤做了很多研究。高眼压导致视神经功能损害的病理基础是视网膜神经节细胞(RGC)进行性死亡和神经纤维缺失,RGC的死亡方式为调亡。
    
  2.1 高眼压RGC凋亡的机制
    
  2.1.1 机械学说  眼压升高使视神经细胞轴浆流阻滞于筛板区,线粒体产生的ATP不能为轴浆膜所利用,可使轴突蛋白生成和移动减少,导致细胞正常代谢受损而死亡。眼压升高,轴浆阻滞与特定视野损害密切相关,眼压越高,视野缺失越明显[5] 。
   
  2.1.2 血流学说  RGC缺血时,细胞内ATP活性下降导致Na+ .K+ -ATP酶失活,细胞膜去极化,使Ca2+ -ATP酶失活,Na+ .Ca2+ 交换下降,同时电压门控的Ca2+ 通道开放,细胞内Ca2+ 浓度升高,活性氧大量生成,脂质过氧化物产生对神经元的毒性作用,诱发调亡的发生;另一方面,缺血使谷氨酸释放增加,且细胞膜去极化激活谷氨酸NMDA和AMPA受体,谷氨酸与其受体结合后促进Na+ 、Cl- 、H2 O内流,视神经元急性肿胀;并可直接或间接开启Ca2+ 通道,使大量Ca2+ 内流,细胞内Ca2+ 超载,使细胞内脂质蛋白代谢紊乱,蛋白质变性而导致细胞死亡。

  2.2 高眼压RGC凋亡的刺激因素
    
  高眼压RGC凋亡的刺激因素主要有:①神经营养因子的剥夺。高眼压在筛板水平造成RGC顺行和逆行轴浆运输阻滞,妨碍神经营养因子流向RGC胞体,从而激发细胞调亡。②视网膜缺血。胡怀彬认为当视网膜缺血时,细胞ATP酶活性下降及谷氨酸释放增加,最终导致细胞内Ca2+ 超载,反应氧大量产生,诱发调亡的产生[6] 。③兴奋性氨基酸。Dreyer认为高眼压使受损细胞膜通透性增加,谷氨酸溢至细胞外,高眼压或缺血缺氧损害了Muller细胞清除细胞外谷氨酸的能力[7] 。细胞外高浓度的谷氨酸过度刺激了其在细胞表面的受体,尤其是NMDA受体,引起细胞膜内的Ca2+ 通道开放,结果是细胞内Ca2+ 超载。过多的Ca2+ 激活了许多钙敏感酶如一氧化氮合成酶(NOS),生成一氧化氮(NO),其具有自由基性质。大量的Ca2+ 内流能在线粒体内抑制ATP合成,形成的反应氧中间产物均具有损害性,二者结合导致DNA碎裂。另外在Ca2+ 内流介导的一系列反应中,通过严重耗尽细胞内能量而间接导致细胞死亡;某些状况下,NO也激活p53,最终导致调亡。④一氧化氮。一氧化氮是无机小分子气体,属自由基结构,高度活泼,弥散速度快,半衰期短,极不稳定。细胞内Ca2+ 超载,激活NOS,催化L-精氨酸产生NO。NO的存在激活细胞内第二信使cGMP,进一步激活蛋白激酶,通过一系列机制影响细胞代谢过程;刺激RGC产生大量的超氧化物诱导RGC调亡;引起细胞核酸亚硝酰化,破坏DNA的螺旋结构,导致细胞损伤;与某些铁原子结合,抑制与细胞呼吸有关的关键酶的活性,破坏神经元。⑤神经生长因子的损害作用。实验表明,当视网膜缺血,视乳头小星形胶质细胞的数量增加、活性增强,并释放神经生长因子,该神经生长因子可直接杀死视网膜神经元。⑥缺锌。锌主要分布在眼视网膜色素上皮层和感光细胞的内节。实验表明,锌可降低缺血时RGC的死亡率,通过下调NMDA受体活性可阻止GABA-A受体对缺血导致的神经节细胞损害而起保护作用。缺锌可提高RGC对缺血的敏感性。
    
  2.3 视网膜缺血再灌注损伤对中枢视觉系统的影响
    
  近年的研究表明,急性青光眼致视网膜缺血再灌注损伤会向中枢视觉系统发展,青光眼可能是整个视觉系统的一种神经退变性疾病。近20年来,研究表明在中枢神经系统,如果一组神经元受到损害,那么在其通路远端的承担相同功能的第二组神经元,可能会出现退行性改变。如果视网膜神经节细胞的轴突被切断,那么不仅输送到外侧膝状体(LGN)的远端轴突会发生变性,与这些轴突形成突触的LGN神经元也将发生变性。在某些情况下,位于视皮质的第三组神经元也会变性[8] 。在实验性青光眼模型中观察到的LGN和视皮质神经元特异性蛋白的表达变化究竟是跨神经元变性的结果,还是独立的可塑性变化,或者两者兼而有之,仍需进一步研究。

  目前大部分有关青光眼脑损害的证据均来自实验性青光眼动物模型,人们对人青光眼脑部变化的了解相当有限,有待于采用多学科的方法评价青光眼中枢视觉系统的变化,更好的认识这一疾病。 

  [参考文献]
     
  [1]Sharp FR,Sagar SM,Hichs K,et al.c-fos mRNA,Fos,and Fos-related an-tigen induction by hypertonic saline and stress[J].J Neurosci,1991,11(8):2321-2331.

  [2]Hsu CY,An G,Liu JS,et al.Expression of immediate early gene and growth factor mRNAs in a focal cerebral ischemia model in the rat[J].Stroke,1993,24(12suppl)178.

  [3] Murphy TH,Worley PF,Baraban JM.L-type voltage-sensitive calcium channels mediate synaptic activation of immediate early genes[J].Neuron,1991,7(4):625-635.

  [4]ShengM,CreenbergME.The regulation and function of c-fos and other im-mediate early genes in the nervous system[J].Neuron,1990,4(4):477-485.

  [5]Van Buskirk EM,Cioffi GA.Glaucomatous optic neuropathy[J].Am J Oph-thalmol,1992,113(4):447-452.

  [6]胡怀彬.青光眼视神经保护治疗的进展[J].眼科,2002,11(5):308-312.

  [7]Dreyer EB,Zurakowski D,Schumer RA,et al.Elevated glutamate levels in the vitreous body of humans and monkeys with glaucoma[J].Arch Ophthal-mol,1996,114(3):299-305.

  [8]戴毅.青光眼与中枢视觉系统[J].国外医学眼科学分册,2003,27(4):209-212. 

  1.解放军第四七四医院全军眼科中心;

  2.新疆医科大学解剖教研室,新疆乌鲁木齐830011

(来源:互联网)(责编:xhhdm)

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